Корона Ахиллесова пята: потенциал для терапии
Хотя все больше и больше людей во всем мире вакцинируются против болезни COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, одних прививок, вероятно, будет недостаточно, чтобы положить конец пандемии. Лекарства, которые можно использовать для лечения заболевания, также важны. Вероятно, исследователи пошли еще дальше. Возможно, вы нашли уязвимость в вирусе.
Группа исследователей из Венского IMBA (Институт молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук), возможно, нашла ахиллесову пяту коронавируса SARS-CoV-2: два белка, связывающих сахар, препятствуют варианты короны при проникновении. Результаты, у которых есть потенциал для кросс-вариантной терапии, были недавно опубликованы в престижном журнале EMBO.
Белок шипа (S) представляет особый интерес
Как указано в заявлении IMBA, в рамках борьбы с пандемией короны проводятся интенсивные исследования способов сдерживания распространения SARS-CoV-2.
В этом контексте особый интерес представляет шиповидный белок (S) (поверхностный белок), поскольку он является основным механизмом проникновения вируса в клетки-хозяева. Взаимодействие S-белка SARS-CoV-2 с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) клеток-хозяев определяет инфекционность возбудителя.
Важность белка S в выживании и распространении коронавируса требует механизма маскировки, чтобы скрыть его от иммунного ответа хозяина. Вирус использует механизм, называемый гликозилированием в определенных участках белка S, чтобы сформировать сахарную оболочку, которая скрывает антигенный белок от иммунного ответа хозяина.
Предотвращение проникновения SARS-CoV-2 в клетки
Рассуждение может показаться простым на первый взгляд, но в исследовательской группе во главе с руководителем группы IMBA Джозефом Пеннингером, который также является директором Института наук о жизни Университета Британской Колумбии (UBC) в Ванкувере, Канада, сразу возник вопрос: а как же лектины, белки, связывающие сахар?
«Мы интуитивно полагали, что лектины могут помочь нам найти новых партнеров по взаимодействию с шиповидным белком», - объясняет соавтор Дэвид Хоффманн, бывший аспирант лаборатории Пеннингера в IMBA.
Сообщается, что сайты гликозилирования шиповидного белка SARS-CoV-2 являются высококонсервативными во всех циркулирующих вариантах. Таким образом, идентифицируя лектины, которые связываются с этими сайтами гликозилирования, ученые могут быть на пути к разработке надежных терапевтических мер.
Исследователи разработали и протестировали библиотеку из более чем 140 лектинов млекопитающих. Было обнаружено, что два из них сильно связываются с S-белком SARS-CoV-2: Clec4g и CD209c.
«Теперь у нас есть инструменты, которые могут связывать защитный слой вируса и, таким образом, предотвращать проникновение вируса в клетки», - объясняет Стефан Мерейтер, соавтор и постдоктор из лаборатории Пеннингера. «Этот механизм действительно может стать той ахиллесовой пятой, которую наука давно ждала», - считает эксперт.
Согласно сообщению, путь от «иммунного щита» или «овечьей одежды» SARS-CoV-2 до его ахиллесовой пяты включал несколько современных методов исследования. В сотрудничестве с Петером Хинтердорфером из Института биофизики Университета Линца (Австрия) команда использовала высокотехнологичные биофизические методы для подробного изучения того, как работает связывание лектина.
Например, исследователи измерили, какие силы связывания и сколько связей возникают между лектинами и S-белком. Также стало ясно, с какими сахарными структурами связываются Clec4g и CD209c.
Терапевтические вмешательства в поле зрения
Еще хорошие новости: ученые обнаружили, что два лектина связываются с N-гликановым участком N343 S-белка. По мнению экспертов, это конкретное место настолько важно для спайка, что его нельзя потерять ни в одном инфекционном варианте.
На самом деле, делеция этого сайта гликозилирования делает S-белок нестабильным. Кроме того, другие группы показали, что вирусы с мутантным N343 неинфекционны.
«Это означает, что наши лектины связываются с гликановым участком, который необходим для функции спайка, поэтому очень маловероятно, что когда-либо может возникнуть мутант, в котором отсутствует этот гликан», - говорит Мерейтер.
К радости исследовательской группы, два лектина также снизили инфекционность SARS-CoV-2 клеток легких человека. Для Джозефа Пеннингера и всей команды эти результаты обещают широкий спектр терапевтических вмешательств против коронавируса.
«Подход аналогичен механизму препарата-кандидата «APN01» [Apeiron Biologics], который проходит расширенные клинические испытания. Это биоинженерный человеческий ACE2, который также связывается с шиповидным белком», - объясняет Пеннингер.
„Если белок S занят лекарством, доступ к клетке блокируется. Теперь мы идентифицировали встречающиеся в природе лектины млекопитающих, которые могут делать именно это».