Препараты, применяемые у женщин в постменопаузе с эстроген-чувствительным раком
Ингибиторы ароматазы - это класс препаратов, используемых для предотвращения рецидива рака у женщин в постменопаузе с раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена. Эти препараты также назначают женщинам в пременопаузе в сочетании с супрессивной терапией яичников и мужчинам с раком молочной железы, которые не могут принимать тамоксифен.
Они работают за счет снижения уровня эстрогена в организме, поэтому меньше гормона доступно для стимуляции роста гормоночувствительных раковых клеток. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило три ингибитора ароматазы:
- Аромазин (экземестан)
- Аримидекс (анастрозол)
- Фемара (летрозол)
Для женщин с раком молочной железы появляется все больше доказательств того, что ингибиторы ароматазы более эффективны, чем тамоксифен, препарат, традиционно используемый для предотвращения рецидива рака молочной железы. Кроме того, клинические исследования указывают на день, когда ингибиторы ароматазы можно будет использовать для предотвращения рака молочной железы у женщин в постменопаузе, которые подвержены повышенному риску заболевания.
Несмотря на эти преимущества, ингибиторы ароматазы могут вызывать серьезные побочные эффекты, включая ускоренную потерю костной массы, ведущую к остеопорозу.
Как они работают
У женщин, не перенесших менопаузу, эстроген вырабатывается в основном в яичниках и, в меньшей степени, в периферических тканях, таких как грудь, печень, мозг, кожа, кости и поджелудочная железа. У женщин в постменопаузе, у которых уже не функционируют яичники, периферические ткани являются преобладающим источником эстрогенов.
Ингибиторы ароматазы блокируют процесс, который происходит в этих клетках, называемый ароматизацией - превращение мужского гормона тестостерона в эстрон и эстрадиол (две основные формы эстрогена) с помощью фермента, известного как ароматаза.
Ингибиторы ароматазы действуют путем связывания с ароматазой и предотвращения ароматизации. При этом выработка эстрогена может быть снижена на 95% у женщин в постменопаузе.
Ингибиторы ароматазы отличаются от тамоксифена тем, что тамоксифен связывается с рецепторами эстрогена на клетках, а не с ароматазой. Различные механизмы действия приводят к одинаковым результатам, но с разной степенью эффективности.
Согласно исследованию, проведенному в The Lancet в 2015 году, ингибиторы ароматазы на 30% эффективнее предотвращают рецидив рака молочной железы и способны снижать смертность на 15% через пять лет по сравнению с тамоксифеном.
Показания
Ингибиторы ароматазы одобрены для снижения риска рецидива у женщин в постменопаузе с раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена. Их также можно использовать для лечения распространенного рака молочной железы, включая рак молочной железы 4 стадии, при котором злокачественная опухоль распространилась (метастазировала) в другие части тела.
Для мужчин с раком груди руководство Американского общества клинической онкологии 2020 года рекомендует использовать тамоксифен вместо ингибитора ароматазы для снижения риска рецидива рака груди. Тем не менее, ингибитор ароматазы (в сочетании с терапией подавления яичников) может быть рассмотрен для мужчин, которые по какой-либо причине не могут принимать тамоксифен.
Некоторым женщинам, которые лечились тамоксифеном, в какой-то момент может быть рекомендован переход на ингибитор ароматазы в зависимости от риска рецидива. (Перед внесением изменений у женщин в пременопаузе следует начать супрессивную терапию яичников или менопаузу следует подтвердить анализом крови у женщин моложе 60 лет).
Каждый отдельный ингибитор ароматазы имеет свои специфические показания.
Arimidex указывается для использования как:
- Адъювантная терапия рака молочной железы на ранней стадии
- Лечение первой линии распространенного рака молочной железы
- Лечение прогрессирующего рака тамоксифеном
Аромазин указан для использования как:
- Вторая линия адъювантной терапии рака молочной железы на ранней стадии после применения тамоксифена в течение двух-трех лет
- Лечение прогрессирующего рака тамоксифеном
Фемара указывается для использования как:
- Адъювантная терапия рака молочной железы на ранней стадии
- Вторая линия адъювантной терапии рака молочной железы на ранней стадии после применения тамоксифена в течение пяти лет
- Лечение первой линии распространенного рака молочной железы
- Терапия второй линии при прогрессирующем раке молочной железы тамоксифеном
Ингибиторы ароматазы не эффективны у женщин в пременопаузе, если они не сочетаются с подавлением яичников, поскольку они в основном ингибируют эстроген, вырабатываемый в жировой ткани, а не в яичниках. Основным источником эстрогена до менопаузы являются яичники (а не периферическое преобразование андрогенов в эстроген ароматазой, как у женщин в постменопаузе).
Лечение ингибиторами ароматазы начинают после завершения основного лечения. Это включает хирургию рака молочной железы и, возможно, химиотерапию. Лечение ингибиторами ароматазы можно начинать одновременно с лучевой терапией.
Уменьшение поздних рецидивов
У людей с положительными по рецептору эстрогена опухолями риск рецидива не снижается со временем. На самом деле, гормоноположительный рак молочной железы на ранней стадии с большей вероятностью рецидивирует через пять лет, чем в первые пять лет. Считается, что риск рецидива остается стабильным (одна и та же вероятность рецидива каждый год) в течение как минимум 20 лет после постановки первоначального диагноза. К счастью, несмотря на то, что химиотерапия существенно не снижает риск поздних рецидивов, гормональная терапия (например, ингибиторы ароматазы) может снизить этот риск.
Дозировка
Ингибиторы ароматазы выпускаются в форме таблеток и назначаются один раз в сутки. Аримидекс и Фемара можно принимать независимо от приема пищи. Аромазин следует принимать после еды, так как содержащиеся в пище жиры способствуют всасыванию препарата.
Побочные эффекты
Как и любое лекарство, ингибиторы ароматазы могут вызывать побочные эффекты и нежелательные реакции. Некоторые из наиболее распространенных связаны со снижением уровня эстрогена в организме, что приводит к симптомам менопаузы и другим потенциально более серьезным осложнениям.
Общие краткосрочные побочные эффекты, связанные со всеми тремя ингибиторами ароматазы, включают:
- Приливы жара
- Боль в суставах
- Мышечная боль
- Головная боль
- Ночные поты
- Выпадение волос
- Бессонница
- Тошнота
- Расстройство желудка
- Диарея
- Усталость
- Депрессия
- Отек (припухлость тканей)
Из них постоянные боли в суставах и мышцах являются наиболее часто упоминаемыми причинами прекращения лечения. Приливы являются наиболее частым побочным эффектом, от которого страдают до 59% женщин, принимающих ингибиторы ароматазы, согласно исследованию рака 2014 года..
Риск остеопороза
Долгосрочные эффекты ингибиторов ароматазы, возможно, вызывают большее беспокойство. В отличие от тамоксифена, ингибиторы ароматазы, как правило, ускоряют остеопению (потерю костной массы) у пожилых женщин, которые уже подвержены риску возникновения проблем с костями.
Женщины, принимающие ингибиторы ароматазы, подвергаются в два-четыре раза большему риску потери костной массы по сравнению с соответствующей группой женщин из общей популяции, говорится в обзоре 2015 года, опубликованном в Journal of Bone Oncology.
Эти потери могут привести к остеопорозу, состоянию, характеризующемуся коллапсом позвоночных позвонков, сутулой осанкой, потерей роста и повышенным риском переломов костей.
После пяти лет использования примерно одна из каждых 10 женщин, принимающих ингибиторы ароматазы, столкнется с переломом из-за вызванного лекарствами остеопороза.
Лечение тамоксифеном в течение двух-пяти лет до ингибиторов ароматазы может замедлить скорость потери костной массы. Точно так же бисфосфонаты, такие как Зомета (золедроновая кислота), могут помочь противодействовать остеопении, хотя они повышают риск остеонекроза челюсти.
Другие осложнения
Ингибиторы ароматазы также связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая гиперлипидемию (высокий уровень холестерина), аритмию (нарушение сердечного ритма), проблемы с сердечными клапанами и перикардит (воспаление оболочек вокруг сердца). При этом серьезные или опасные для жизни сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечные приступы или инсульт, у женщин, принимающих ингибиторы ароматазы, встречаются не чаще, чем у тех, кто их не принимает.
Исследование 2018 года, опубликованное в Журнале клинической онкологии, также отметило, что риск развития диабета у женщин, принимающих ингибиторы ароматазы, был на 240% выше, чем у населения в целом. Хотя риск был намного ниже при приеме тамоксифена, ингибиторы ароматазы не представляют риска тромбоэмболии (сгустков крови) или рака эндометрия, как тамоксифен.
Взаимодействия
Ингибиторы ароматазы могут взаимодействовать с некоторыми лекарствами. Некоторые взаимодействия могут снижать концентрацию ингибитора ароматазы в крови и требовать коррекции дозы для компенсации эффекта.
Среди часто упоминаемых лекарственных взаимодействий:
- Аримидекс не следует принимать с любыми препаратами, содержащими эстроген, такими как гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол или премарин (конъюгированный эстроген), используемые для лечения приливов. Тамоксифен также может снижать концентрацию аримидекса, и его следует избегать.
- Аромазин может взаимодействовать с широким спектром препаратов, которые используют один и тот же фермент (CYP 3A4) для метаболизма. К ним относятся, среди прочего, некоторые антибиотики, антидепрессанты, противогрибковые препараты, нейролептики, сердечные препараты и препараты против ВИЧ, а также добавки зверобоя. Может потребоваться увеличение дозы до 50 миллиграммов в день.
- Фемара может взаимодействовать с тамоксифеном, снижая концентрацию Фемары на целых 38%.
Сообщите своему онкологу о любых лекарствах, которые вы принимаете, будь то фармацевтические, безрецептурные, рекреационные или традиционные, чтобы избежать лекарственного взаимодействия.
Противопоказания
Ингибиторы ароматазы не следует использовать у людей с известной гиперчувствительностью к любому из активных или неактивных ингредиентов препарата. При этом лекарственная аллергия не является обычным явлением для ингибиторов ароматазы, затрагивая менее одного из 10 000 пользователей.
Армидекс, Аромазин и Фемара могут нанести вред плоду и не должны использоваться, если есть вероятность беременности. В качестве меры предосторожности рекомендуется провести тест на беременность за семь дней до начала лечения, если менопаузальный статус женщины неизвестен.
Текущие исследования
Появляется все больше доказательств того, что ароматаза может принести пользу не только женщинам в постменопаузе. Ряд исследований показал, что препараты могут быть полезными для женщин в пременопаузе, яичники которых подавлены агонистами гонадотропин-высвобождающего гормона (GnHRa)..
В исследовании 2015 года, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии, сообщалось, что использование Аромазина у женщин, получающих терапию, подавляющую яичники, было столь же эффективным для предотвращения рецидива через пять лет, как и тамоксифен. Аналогичные результаты были получены с Аримидексом и Фемарой.
Что еще более впечатляет, ряд клинических исследований показал, что ингибиторы ароматазы могут быть столь же эффективны для предотвращения рака молочной железы, как и для предотвращения рецидива рака молочной железы.
Согласно пятилетнему исследованию с участием 3 862 женщин в постменопаузе с высоким риском рака молочной железы, ежедневное использование Аримидекса снижало риск рака на 53% с небольшой разницей в частоте побочных эффектов по сравнению с плацебо..
Хотя FDA еще не одобрило ингибиторы ароматазы ни для одной из этих целей, многие считают, что поддержка исследований однажды расширит текущие рекомендации по лечению.