Эти препараты могут быть полезны при лечении воспалительных заболеваний
Ингибиторы янус-киназы (JAK) представляют собой группу препаратов, которые ингибируют активность одного или нескольких ферментов янус-киназы (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2). Эти ферменты обычно способствуют воспалению и участвуют в некоторых заболеваниях. Воздействуя на сигнальные пути ферментов, ингибиторы JAK можно использовать для лечения рака и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА) и псориатический артрит (ПсА).
Ингибиторы JAK выпускаются в форме таблеток и для местного применения.
Препараты-ингибиторы JAK, доступные в настоящее время в США:
- Ксельжанц (тофацитиниб)
- Олумиант (барицитиниб)
- Джакафи (руксолитиниб)
- Ринвок (упадацитиниб)
- Инребик (федратиниб)
- Cibinqo (аброцитиниб)
- Опзелура (руксолитиниб)
Все одобренные ингибиторы JAK нацелены на все ферменты JAK. Некоторые другие в настоящее время находятся в стадии разработки и селективны в отношении определенных ферментов JAK.
Что они делают
Избыточное воспаление может быть проблемой при таких состояниях, как РА, рак и иммуноопосредованные заболевания.
Цитокины - это воспалительные белки, которые прикрепляются к рецепторам иммунных клеток. Это сигнализирует ферментам JAK о добавлении химического фосфата к своим рецепторам, что привлекает белки-преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Белки STAT еще больше усиливают воспаление.
Избыточная активность этого процесса может сделать вас восприимчивыми к аутоиммунным заболеваниям - состояниям, при которых ваша иммунная система атакует здоровые, нормальные ткани вашего тела.
Ксельжанц (тофацитиниб)
Ксельжанц был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 2012 году и является одним из наиболее часто назначаемых препаратов в своем классе.
В последних предупреждениях FDA о Ксельжанце говорится о более высоком уровне смертности от всех причин, включая внезапную сердечно-сосудистую смерть, при приеме Ксельжанца по сравнению с ингибиторами ФНО. Кроме того. выше показатели лимфомы и рака легких; MACE (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт); и тромбозы (легочная эмболия, венозные и артериальные тромбозы).
Использует
Ксельжанз одобрен для лечения:
- Ревматоидный артрит (после неэффективности других биологических методов лечения)
- Псориатический артрит
- Язвенный колит
- Анкилозирующий спондилез
- Ювенильный идиопатический артрит
Хотя в настоящее время он не одобрен для других целей, несколько исследований показали, что Ксельжанз может быть эффективным при лечении:
- Болезнь Крона
- Очаговая алопеция
- Витилиго
- Псориаз
- Атопический дерматит
Препарат иногда используется не по прямому назначению для лечения этих и других состояний.
Формы и дозировка
Препарат доступен в таблетках по 5 миллиграмм (мг) и таблетках с пролонгированным высвобождением по 11 мг.
Текущие исследования
Исследование влияния Ксельжанца на псориаз дало положительные результаты.
Анализ 2019 года, опубликованный в British Journal of Dermatology, объединил данные одного исследования фазы 2, четырех исследований фазы 3 и одного долгосрочного расширенного исследования, включающего пациентов с псориазом, принимающих тофацитиниб. Исследователи обнаружили, что у тех, кто принимал тофацитиниб, наблюдалось уменьшение симптомов, в том числе кожных бляшек, что привело к улучшению качества жизни.
Препарат хорошо переносился, а его безопасность и побочные эффекты были аналогичны таковым у противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание (DMARD). Кроме того, участники, принимавшие 10 мг в день, продемонстрировали большее улучшение, чем те, кто принимал 5 мг в день.
Эффективность препарата была сравнима с метотрексатом или биологическим препаратом Энбрел (этанерцепт) в дозе 50 в неделю. Более высокая доза была сравнима с дозой Энбрела 100 мг в неделю.
Авторы пришли к выводу, что Ксельжанз имеет соотношение пользы и риска, аналогичное другим системным препаратам, и является лучшим вариантом для людей, которые предпочитают пероральную терапию инъекционным биопрепаратам.
Олумиант (барицитиниб)
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Olumiant в 2018 году. Он содержит предупреждение FDA о «черном ящике» о сердечно-сосудистых заболеваниях, злокачественных новообразованиях и тромбозах.
Использует
Олумиант одобрен для взрослых с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, у которых ранее не было адекватного ответа на терапию метотрексатом или ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО).
Исследование 2020 года показало, что сочетание барицитиниба с противовирусными препаратами прямого действия может снизить инфекционность, репликацию вируса и воспаление, связанное с COVID-19. Хотя он не одобрен, он был выпущен в Европе для лечения COVID-19.
Барициниб также изучался как средство для лечения псориаза. Исследование 2016 года сообщило о значительном улучшении симптомов, но необходимы дополнительные исследования. Использование при псориазе считается не по прямому назначению.
Формы и дозировка
Олумиант выпускается в виде таблеток по 2 мг один раз в день. FDA не одобрило дозу 4 мг, сославшись на серьезные побочные реакции. Исследования показали, что инфекции верхних дыхательных путей и высокий уровень холестерина были редкими, но более частыми при приеме барицитиниба в более высоких дозах.
Текущие исследования
Согласно отчету за 2019 год, опубликованному в журнале Arthritis & Care Research, монотерапия Олумиантом в дозе 4 мг в день обеспечивает эффективный контроль заболевания у людей с ревматоидным артритом.
Пациенты в исследовании, которые плохо реагировали на монотерапию барицитинибом, показали улучшение контроля заболевания при добавлении метотрексата.
Джакафи (руксолитиниб)
Jakafi был одобрен FDA в 2011 году. Он предназначен для ингибирования JAK1 и JAK2.
Использует
Джакифи одобрен для лечения:
- Миелофиброз промежуточного или высокого риска, включая первичный миелофиброз, постполицитемический истинный миелофиброз и постэссенциальный тромбоцитемический миелофиброз
- Истинная полицитемия у взрослых, которые либо не ответили на гидроксиуремию, либо имеют непереносимость гидроксиуремии
- Острая реакция «трансплантат против хозяина» у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше, не ответивших на лечение стероидами
- Болезнь «трансплантат против хозяина»
Руксолитиниб может использоваться не по прямому назначению при некоторых других показаниях, таких как алопеция и бляшечный псориаз, а также исследуется при других состояниях, включая некоторые виды рака.
Формы и дозировка
Этот препарат выпускается в форме таблеток с дозировкой от 5 до 25 мг. Перед началом приема Джакафи и во время его приема необходимо контролировать количество тромбоцитов из-за риска тромбоцитопении, анемии (низкий уровень эритроцитов) и нейтропении.
Текущие исследования
В настоящее время проводятся клинические испытания руксолитиниба для лечения бляшечного псориаза, очаговой алопеции, рака поджелудочной железы и двух типов лимфомы.
Ринвок (упадацитиниб)
Ринвок был первоначально одобрен FDA в 2019 году.
Использует
Ринвок одобрен для лечения взрослых с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, которые плохо реагировали или не могли переносить метотрексат. Он также одобрен для лечения язвенного колита, атопического дерматита и псориатического артрита.
В настоящее время продолжаются исследования препарата Ринвок для лечения:
- болезнь Крона
- Анкилозирующий спондилит
- Псориаз
- Воспалительные заболевания кишечника
Это использование не было одобрено FDA и, таким образом, считается не по прямому назначению.
Формы и дозировка
Этот препарат выпускается в форме таблеток по 15 мг, которые следует принимать один раз в день.
Текущие исследования
Результаты применения Ринвока в качестве средства для лечения перечисленных выше несанкционированных применений в целом были положительными.
Исследование, опубликованное в конце 2019 года, показало, что упадацитиниб эффективен и хорошо переносится людьми с активным анкилозирующим спондилитом, которые плохо переносят или плохо реагируют на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Авторами рекомендовано дальнейшее исследование препарата при аксиальных формах спонилоартрита.
Cibinqo (аброцитиниб)
Cibinqo - новый препарат в этой группе, получивший одобрение FDA в 2022 году.
Использует
Cibinqo (аброцитиниб) одобрен для лечения рефрактерного атопического дерматита средней и тяжелой степени у взрослых, чье заболевание плохо контролируется другими системными препаратами, включая биопрепараты.
Формы и дозировка
Этот препарат выпускается в виде таблеток по 50 мг, 100 мг и 200 мг для приема внутрь.
Опзелура (руксолитинб) крем
Крем руксолитиниб был одобрен FDA в 2022 году, а пероральный прием руксолитиниба был одобрен FDA в 2011 году.
Использует
Опзелура одобрен для лечения несегментарного витилиго у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше. Он также одобрен для лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести.
Формы и дозировка
Opzelura выпускается в виде 1,5% крема, наносимого два раза в день. Максимальная доза составляет 60 г в неделю или 100 г каждые 2 недели.
Что в разработке?
Перспективные лекарства в настоящее время разрабатываются и тестируются, но не одобрены FDA для любого использования. Каждое из этих лекарств должно пройти три этапа клинических испытаний, прежде чем оно будет доставлено в FDA для одобрения.
Несколько ингибиторов JAK находятся на стадии разработки и проходят клинические испытания, целью которых является определение их безопасности и эффективности при лечении различных аутоиммунных состояний.
Филготиниб (GLPG0634)
Филготиниб - это высокоселективный ингибитор JAK1, который проходит испытания в качестве средства для лечения:
- Ревматоидный артрит
- Псориатический артрит
- Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит)
- ВИЧ
«Высокоселективный» означает, что он нацелен только на определенные ферменты JAK, а не на большую их группу. Исследователи предполагают, что это может означать меньше побочных эффектов.
Статус
Испытания фазы 3 завершены. В конце 2019 года производитель подал новую заявку на лекарство (NDA) вместе с заявкой на приоритетное рассмотрение, что иногда ускоряет процесс утверждения.
В августе 2020 года FDA отклонило препарат из-за токсичности. Он был одобрен для медицинского использования как в Европейском Союзе, так и в Японии в сентябре 2020 года.
Основные результаты исследования
Вот некоторые выводы из исследований филготиниба на данный момент.
Используйте для RA:
- Два исследования фазы 2b при РА показали эффективность этого препарата как в комбинации с метотрексатом, так и в качестве монотерапии.
- Испытания фазы 3 показали, что филготиниб эффективен для людей с активным ревматоидным артритом, которые не реагировали или не могли переносить биологические DMARD, а также для тех, кто никогда не принимал метотрексат.
- Исследование фазы 3 продолжительностью один год показало, что результаты не изменились на протяжении всего исследования.
- Анализ, сравнивающий филготиниб в разных дозах и в комбинации с различными препаратами от РА, показал, что суточная доза 100 мг или 200 мг плюс метотрексат была наиболее эффективной схемой лечения РА. Авторы сообщают об отсутствии значительного риска серьезных побочных эффектов.
Использование при других заболеваниях:
- Дляпсориатического артрита исследование фазы 2 2020 г. показало, что филготиниб значительно улучшил качество жизни, связанное со здоровьем, у 131 участника.
- Дляболезни Крона исследование фазы 2 2017 года показало, что филготиниб приводил к ремиссии симптомов значительно чаще, чем плацебо, у людей с активным заболеванием.
- Согласно другому исследованию 2020 года, филготиниб, по-видимому, вносит полезные изменения, которые могут снижать активацию иммунной системы приВИЧ-заболевании.
Пефицитиниб (ASP015K)
Пефицитиниб ингибирует два специфических фермента, JAK 1 и JAK 3, и в настоящее время исследуется его применение для лечения ревматоидного артрита.
Статус
Испытания фазы 3 завершены, и производитель подал заявку на новый препарат в FDA. Этот препарат одобрен для лечения ревматоидного артрита в Японии под торговой маркой Smyraf.
Основные результаты исследования
- В двух исследованиях фазы 2b было показано, что препарат улучшает исходы РА.
- Два исследования фазы 3 продемонстрировали, что пефицитиниб может улучшать исходы у людей с ревматоидным артритом, которые плохо реагировали на другие препараты и имеют активное заболевание средней и тяжелой степени.
- Исследования показывают, что пефицитиниб превосходит плацебо в уменьшении симптомов и подавлении повреждения суставов.
- Он хорошо переносился и давал положительные результаты, которые оставались постоянными на протяжении всего годичного исследования.
Итацитиниб (INCB039110)
Итацитиниб изучается как средство для лечения:
- Бляшечный псориаз
- Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»
Он также был предложен в качестве возможной терапии COVID-19 из-за специфического воздействия, которое он оказывает на иммунную систему.
Статус
В настоящее время проводятся испытания фазы 2 для проверки эффективности и безопасности итацитиниба для лечения бляшечного псориаза. Препарат перешел в фазу 3 для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина», несмотря на неудачу в испытаниях при острой форме заболевания.
По состоянию на середину 2020 года исследования COVID-19 еще не начались.
Выбор исследования
Исследование фазы 2, опубликованное в 2016 году, продемонстрировало значительное улучшение в оценке симптомов бляшечного псориаза.
Аброцитиниб (PF-04965842)
Аброцитиниб представляет собой пероральный селективный ингибитор JAK1, который в настоящее время изучается для лечения:
- Бляшечный псориаз
- Атопический дерматит средней и тяжелой степени у взрослых и подростков
- Витилиго
- Очаговая алопеция
- Аутоиммунные заболевания с участием JAK1
Статус
В июне 2020 года начались клинические испытания фазы 2, фазы 2b и фазы 3 аброцитиниба для лечения атопического дерматита. Он был одобрен для лечения атопического дерматита. Другие возможные варианты использования находятся на более ранних стадиях изучения.
Основные результаты исследования
- Аброцитиниб завершил как минимум одно исследование фазы 2, которое продемонстрировало улучшение симптомов и хорошую переносимость препарата.
- Исследование Британской ассоциации дерматологов, проведенное в 2017 году, показало, что аброцитиниб хорошо переносится и эффективен в улучшении симптомов бляшечного псориаза средней и тяжелой степени.
- Исследование, проведенное в 2018 году, показало, что препарат может быть полезен при воспалительных заболеваниях в целом. В другой статье того же года приводятся данные исследований на животных, предполагающие изучение аброцитиниба при аутоиммунных заболеваниях.
SHR0302
SHR0302 считается высокоселективным ингибитором JAK1, JAK2 и JAK3. Его исследуют как возможное средство от:
- Ревматоидный артрит
- Анкилозирующий спондилит
- Волчанка
- болезнь Крона
- Язвенный колит
- Очаговая алопеция
- Атопический дерматит
- Миопролиферативные новообразования (разновидность рака крови)
- Печеночный фиброз (заболевание печени)
Статус
Этот препарат не одобрен для любого использования. В мае 2020 года исследователи в США и Китае начали клинические испытания фазы 2 для очаговой алопеции, а китайские исследователи инициировали испытание фазы 1 для поражения печени. В июне 2020 г. начались испытания фазы 2 и 3 по анкилозирующему спондилиту.
В 2019 году началась фаза 2 клинических испытаний язвенного колита и болезни Крона. Препарат также достиг фазы 2 испытаний для лечения атопического дерматита. Ожидается, что фаза 3 испытаний ревматоидного артрита завершится в 2022 году. Начаты предварительные исследования волчанки.
Основные результаты исследования
Небольшое исследование этого препарата завершено и опубликовано.
- Исследование, проведенное в Китае в 2019 году, показало, что SHR0302 может подавлять рост миопролиферативных новообразований и уменьшать воспаление, изменяя сигнальный путь JAK-STAT. Однако эти эффекты были слабее, чем у Джакафи.
- Исследование, проведенное в 2016 году, показало, что SHR0302 может уменьшать фиброз печени, воздействуя на функцию звездчатых клеток печени.
- Исследование, проведенное в 2016 году, показало, что препарат вызвал многочисленные потенциально полезные изменения иммунной функции у крыс с вызванным лекарствами артритом.
BMS-986165
BMS-986165 в настоящее время изучается для лечения:
- Бляшечный псориаз (от средней до тяжелой степени)
- болезнь Крона
- Язвенный колит
- Псориатический артрит
- Волчанка
- Аутоиммунное заболевание
Статус
По состоянию на середину 2020 года этот препарат находился на стадии 3 испытаний для лечения бляшечного псориаза; испытания фазы 2 для болезни Крона, псориатического артрита, волчанки и язвенного колита; и испытания фазы 1 для аутоиммунных заболеваний в целом.
Основные результаты исследования
- Данные исследований фазы II показывают, что препарат был эффективен в облегчении симптомов у людей с бляшечным псориазом, принимавших 3 мг или менее в день в течение 12 недель.
- Исследование 2019 года утверждает, что BMS-986165 является уникальным среди ингибиторов JAK и может обладать свойствами, делающими его особенно эффективным против аутоиммунных заболеваний.
Почему наркотики, находящиеся в стадии разработки, имеют кодовые названия?
На ранних стадиях новому лекарству присваивается буквенно-цифровое название. Позже ему присваивается общее имя. Как только он одобрен FDA, производитель дает ему торговую марку. Как правило, в названиях лекарств сначала указывается торговая марка, а название дженерика - в скобках.
Возможные побочные эффекты
Есть побочные эффекты, общие для всех ингибиторов JAK, и каждый ингибитор JAK имеет свой собственный список потенциальных нежелательных явлений.
Некоторые распространенные симптомы могут исчезнуть, как только ваше тело привыкнет к лекарству. Другие могут сохраняться и иметь серьезные последствия.
Обычный
Распространенные побочные эффекты, которые могут исчезнуть при использовании, включают:
- Диарея
- Головная боль
- Симптомы простуды, такие как боль в горле, насморк или заложенность носа
- Головокружение
- Легкий синяк
- Прибавка в весе
- Вздутие живота и газы
- Усталость
Сообщите своему врачу, если у вас одышка или другие серьезные или продолжающиеся побочные эффекты. Некоторыми можно управлять с помощью образа жизни и лекарств, в то время как другие требуют смены лекарств.
Подавление иммунной системы
Подобно биологическим препаратам и традиционным DMARD, ингибиторы JAK подавляют иммунную систему. Хотя это и делает их полезными, это повышает уязвимость к серьезным инфекциям, особенно инфекциям верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей.
В клинических исследованиях у некоторых людей развился туберкулез (ТБ), серьезная бактериальная инфекция легких. Люди, которые принимают ингибиторы JAK, также имеют повышенный риск опоясывающего лишая, болезненной сыпи, вызванной реактивацией вируса.
Если вы прекратите принимать эти препараты, ваша иммунная система должна вернуться к норме и снова начать предотвращать инфекции.
У некоторых людей может быть повышенный риск развития рака, поскольку ингибиторы JAK блокируют иммунные процессы, ответственные за предотвращение опухолей.
Другое
Ингибиторы JAK также могут вызывать анемию у некоторых людей. Это связано с тем, как они влияют на белки, необходимые организму для производства эритроцитов.
Ингибиторы JAK также известны тем, что снижают количество лейкоцитов, состояние, называемое лимфопенией.
Эти препараты могут влиять на уровень холестерина. Вашему лечащему врачу может потребоваться выписать статины, такие как липитор (аторвастатин), для регулирования уровня холестерина.
Могут образовываться тромбы, что приводит к повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.
Поражение печени является возможной побочной реакцией на применение ингибитора JAK. А эти препараты противопоказаны больным дивертикулитом, так как могут привести к вязкой перфорации.
Существует также повышенный риск сердечно-сосудистых событий, таких как сердечный приступ или инсульт, а также рак и смерть при использовании Xeljanz, Olumiant и Rinvoq. И существует повышенный риск лимфом и рака легких по сравнению с ингибиторами ФНО.
Слово из Веривелла
Если у вас аутоиммунное заболевание и вы хорошо себя чувствуете на биологических препаратах или метотрексате, вам может не понадобиться ингибитор JAK. Однако, если вы не добились успеха в этих методах лечения, ингибитор JAK может принести необходимое облегчение.
Эти лекарства довольно новые, и исследователи только узнают об их безопасности в долгосрочной перспективе. Вы можете поговорить со своим лечащим врачом, чтобы узнать, можете ли вы принимать их вместе с другими лекарствами и добавками (взаимодействия возможны), и сообщить о любых тревожных или продолжающихся побочных эффектах.