Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) представляет собой ретровирус, гены которого кодируются рибонуклеиновой кислотой (РНК) вместо дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
Ретровирус отличается от традиционного вируса тем, что он инфицирует, размножается и вызывает заболевание.
ВИЧ является одним из двух человеческих ретровирусов своего класса, вторым из которых является Т-лимфотропный вирус человека (HTLV).
Что такое ретровирус?
ВИЧ и HTLV классифицируются как РНК-содержащие вирусы группы IV семейства Retroviridae. Они вставляют свой генетический материал в клетку, а затем изменяют ее генетическую структуру и функции, чтобы воспроизвести себя.
ВИЧ далее классифицируется как лентивирус, тип ретровируса, который связывается со специфическим белком, называемым CD4.
Вирусы Retroviridae могут инфицировать млекопитающих (включая человека) и птиц и, как известно, вызывают иммунодефицитные состояния, а также опухоли.
Их отличительной чертой является фермент, называемый обратной транскриптазой, который транскрибирует РНК в ДНК.
В большинстве случаев клетки превращают ДНК в РНК, чтобы из нее можно было получить различные белки. Но у ретровирусов этот процесс происходит в обратном порядке (отсюда и «ретро» часть), когда вирусная РНК превращается в ДНК.
Как заражается ВИЧ
ВИЧ отличается от HTLV тем, что последний является дельтаретровирусом. В то время как для обоих характерна обратная транскрипция, лентивирусы активно реплицируются, в то время как дельтаретровирусы имеют минимальную активную репликацию после установления инфекции.
Чтобы ВИЧ заразил другие клетки в организме, он проходит семиэтапный жизненный цикл (или репликацию), в результате чего клетка-хозяин превращается в фабрику по производству ВИЧ. Вот что происходит:
- Связывание: После обнаружения и атаки клетки CD4 ВИЧ прикрепляется к молекулам на поверхности клетки CD4.
- Слияние: Как только клетки соединяются вместе, вирусная оболочка ВИЧ сливается с клеточной мембраной CD4, позволяя ВИЧ проникнуть в клетку CD4.
- Обратная транскрипция: После того, как он попадает внутрь клетки CD4, ВИЧ высвобождается, а затем использует фермент обратной транскриптазы для преобразования своей РНК в ДНК.
- Интеграция: Обратная транскрипция дает ВИЧ возможность проникнуть в ядро клетки CD4, где, попав внутрь, он высвобождает другой фермент, называемый интегразой, который он использует для вставки своей вирусной ДНК в ДНК клетки-хозяина.
- Репликация: Теперь, когда ВИЧ интегрирован в ДНК клетки-хозяина CD4, он начинает использовать механизмы, уже находящиеся внутри клетки CD4, для создания длинных цепочек белков, которые являются строительными блоками для большего количества ВИЧ.
- Сборка: Теперь новая РНК ВИЧ и белки ВИЧ, вырабатываемые клеткой CD4-хозяином, перемещаются на поверхность клетки и формируют незрелый (неинфекционный) ВИЧ.
- Отпочкование: Этот незрелый ВИЧ, который не способен заразить другую клетку CD4, затем вытесняет себя из клетки CD4-хозяина. Там он высвобождает другой фермент ВИЧ, называемый протеазой, который разрушает длинные белковые цепи незрелого вируса. При этом он создает зрелый и теперь инфекционный вирус, который теперь готов инфицировать другие клетки CD4.
Мишени для терапии
Понимая механизмы репликации, описанные выше, ученые могут нацеливаться и блокировать определенные этапы жизненного цикла ВИЧ.
Нарушая его способность к репликации, популяция вируса может быть подавлена до неопределяемого уровня, что является целью антиретровирусных препаратов против ВИЧ.
В настоящее время существует девять различных классов антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, сгруппированных по стадиям жизненного цикла, которые они блокируют:
Ингибитор входа/прикрепления
Что они делают: Связываются с белком на внешней поверхности ВИЧ, предотвращая проникновение ВИЧ в клетки CD4.
Препарат(ы) этого класса: Фостемсавир
Ингибитор после прикрепления
Что они делают: Блокируют рецепторы CD4 на поверхности определенных иммунных клеток, которые необходимы ВИЧ для проникновения в клетки.
Препарат(ы) этого класса: Ибализумаб-уийк
Ингибитор слияния
Что они делают: Блокируют проникновение ВИЧ в клетки CD4 иммунной системы.
Препарат(ы) этого класса: Энфувиртид
Антагонисты CCR5
Что они делают: Блокируют корецепторы CCR5 на поверхности некоторых иммунных клеток, которые необходимы ВИЧ для проникновения в клетки.
Препарат(ы) этого класса: Маравирок
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Что они делают: Блокируют обратную транскриптазу, фермент, необходимый ВИЧ для создания своих копий.
Препарат(ы) этого класса: Абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат, зидовудин
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Что они делают: Связываются и позже изменяют обратную транскриптазу, фермент, необходимый ВИЧ для создания своих копий.
Препарат(ы) этого класса: Доравирин, эфавиренц, этравирин, невирапин, рилпивирин
Ингибиторы протеазы (ИП)
Что они делают: Блокируют протеазу ВИЧ, фермент, необходимый ВИЧ для создания своих копий.
Препарат(ы) этого класса: Атазанавир, дарунавир, фосампренавир, ритонавир, саквинавир, типранавир
Интеграция ингибитора переноса цепи (INSTI)
Что они делают: Блокируют интегразу ВИЧ, фермент, необходимый ВИЧ для создания своих копий.
Препарат(ы) этого класса: Каботегравир, долутегравир, ралтегравир
Фармакокинетические усилители (" бустеры")
Что они делают: Используются при лечении ВИЧ для повышения эффективности лекарств от ВИЧ, включенных в схему лечения ВИЧ.
Препарат(ы) этого класса: Кобицистат
Почему не существует одного антиретровирусного препарата, способного на все?
Из-за высокой генетической изменчивости ВИЧ необходима комбинированная антиретровирусная терапия для блокирования различных стадий жизненного цикла и обеспечения стойкого подавления. На сегодняшний день ни один антиретровирусный препарат не способен на это.
Вызовы и цели
Лентивирусы активно размножаются - время удвоения вируса составляет 0,65 дня при острой инфекции, - но этот процесс репликации подвержен ошибкам. Это приводит к высокой частоте мутаций, во время которых у человека может развиться несколько вариантов ВИЧ в течение одного дня.
Многие из этих вариантов нежизнеспособны и не могут выжить. Другие жизнеспособны и создают проблемы для лечения и разработки вакцин.
Лекарственная устойчивость
Одним из серьезных препятствий для эффективного лечения ВИЧ является способность вируса мутировать и размножаться, пока человек принимает антиретровирусные препараты.
Это называется лекарственной устойчивостью ВИЧ (ВИЧЛУ), и это может поставить под угрозу эффективность существующих терапевтических возможностей и снизить заболеваемость, смертность и заболеваемость ВИЧ.
ВИЧ дикого типа
Лекарственная устойчивость к ВИЧ может развиться в результате так называемого «дикого типа» ВИЧ, который является преобладающим вариантом среди нелеченных вирусов, благодаря тому факту, что он может выжить, когда другие варианты не могут.
Вирусная популяция может начать меняться только после того, как человек начнет принимать антиретровирусные препараты.
Поскольку нелеченный ВИЧ размножается так быстро и часто включает мутации, возможно образование мутации, способной заразить клетки-хозяева и выжить, даже если человек принимает антиретровирусные препараты.
Возможно также, что мутация, устойчивая к лекарствам, становится доминирующим вариантом и размножается. Кроме того, резистентность может развиваться в результате плохой приверженности лечению, что приводит к множественной лекарственной устойчивости и неэффективности лечения.
Иногда, когда люди впервые заражаются ВИЧ, они наследуют устойчивый штамм вируса от человека, который их заразил - то, что называется трансмиссивной резистентностью. Кто-то даже может унаследовать глубокую множественную лекарственную устойчивость к нескольким классам лекарств от ВИЧ.
Новые методы лечения ВИЧ обеспечивают большую защиту от мутаций
В то время как некоторые старые препараты от ВИЧ, такие как вирамун (невирапин) и сустива (эфавиренц), могут развить устойчивость к ВИЧ с помощью одной мутации, новые препараты требуют многочисленных мутаций, прежде чем произойдет неэффективность.
Разработка вакцины
Одним из наиболее значительных препятствий на пути создания широко эффективной вакцины против ВИЧ является генетическое разнообразие и изменчивость самого вируса. Вместо того, чтобы сосредоточиться на одном штамме ВИЧ, исследователи должны учитывать тот факт, что он так быстро размножается.
Цикл репликации ВИЧ
Цикл репликации ВИЧ занимает чуть более 24 часов.
И хотя процесс репликации быстрый, он не самый точный - каждый раз создается множество мутировавших копий, которые затем объединяются, образуя новые штаммы по мере передачи вируса между разными людьми.
Например, в ВИЧ-1 (один штамм ВИЧ) существует 13 различных подтипов и подподтипов, которые связаны географически, с вариациями от 15% до 20% внутри подтипов и вариациями до 35% между подтипами.
Это проблема не только в создании вакцины, но и в том, что некоторые из мутировавших штаммов устойчивы к АРВТ, а это означает, что у некоторых людей мутации вируса более агрессивны.
Еще одной проблемой при разработке вакцины являются так называемые латентные резервуары, которые формируются на самой ранней стадии ВИЧ-инфекции и могут эффективно «скрывать» вирус от обнаружения иммунной системой, а также эффекты АРТ.
Это означает, что если лечение когда-либо будет прекращено, латентно инфицированная клетка может реактивироваться, в результате чего клетка снова начнет вырабатывать ВИЧ.
Хотя АРТ может подавить уровень ВИЧ, она не может устранить латентные резервуары ВИЧ, а это означает, что АРТ не может вылечить ВИЧ-инфекцию.
Вызовы латентных резервуаров ВИЧ
Пока ученые не смогут «очистить» латентные резервуары ВИЧ, маловероятно, что какая-либо вакцина или терапевтический подход полностью уничтожит вирус.
Существует также проблема истощения иммунитета, связанная с длительной ВИЧ-инфекцией. Это постепенная потеря способности иммунной системы распознавать вирус и запускать соответствующий ответ.
Любой тип вакцины против ВИЧ, лекарства от СПИДа или другого лечения должен быть создан с учетом иммунного истощения, находя способы решения и компенсации уменьшающихся возможностей иммунной системы человека с течением времени.
Достижения в исследованиях вакцин против ВИЧ
Тем не менее, были достигнуты некоторые успехи в исследованиях вакцин, включая экспериментальную стратегию под названием «пинай и убей». Есть надежда, что комбинация реверсивного латентного агента с вакциной (или другими стерилизующими агентами) может привести к успеху с лечебной экспериментальной стратегией, известной как «пинай-и-убей» (также известной как «шок-и-убийство»).
По сути, это двухэтапный процесс:
- Во-первых, препараты, называемые агентами, обращающими латентность, используются для реактивации латентного ВИЧ, скрывающегося в иммунных клетках (часть «пинка» или «шока»).
- Затем, как только иммунные клетки реактивируются, иммунная система организма или препараты против ВИЧ могут нацеливаться на реактивированные клетки и убивать их.
К сожалению, агенты, обращающие латентность, сами по себе не способны уменьшить размер вирусных резервуаров.
Кроме того, некоторые из наиболее многообещающих моделей вакцин на сегодняшний день включают антитела широкой нейтрализации (bNAb) - редкий тип антител, способных воздействовать на большинство вариантов ВИЧ.
BNAb были впервые обнаружены у нескольких элитных контролеров ВИЧ - людей, которые, по-видимому, обладают способностью подавлять репликацию вируса без АРТ и не проявляют признаков прогрессирования заболевания. Некоторые из этих специализированных антител, такие как VRC01, способны нейтрализовать более 95% вариантов ВИЧ.
В настоящее время исследователи вакцин пытаются стимулировать производство bNAb.
Исследование, проведенное в 2019 году с участием обезьян, обнадеживает. После однократного введения вакцины против ВИЧ у шести из 12 обезьян, участвовавших в испытании, выработались антитела, которые значительно отсрочили заражение, а в двух случаях даже предотвратили его.
Этот подход все еще находится на ранних стадиях испытаний на людях, хотя в марте 2020 года было объявлено, что ученым впервые удалось разработать вакцину, которая побуждает клетки человека генерировать bNAb.
Это заметное развитие событий после многих лет прошлых исследований, которые до этого момента зашли в тупик из-за отсутствия надежного или специфического ответа bNAb.
Векторы ВИЧ в генной терапии
Инактивированный ВИЧ в настоящее время изучается как потенциальная система доставки для лечения других заболеваний, в том числе:
- Лейкемия
- Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)
- Метахроматическая лейкодистрофия
Превратив ВИЧ в неинфекционный «вектор», ученые считают, что они могут использовать вирус для доставки генетического кода в клетки, которые преимущественно заражает ВИЧ.
Слово из Веривелла
Получив понимание того, как работают ретровирусы, ученые смогли разработать новые лекарства.
Но даже несмотря на то, что теперь есть варианты лечения, которых раньше не существовало, наилучшие шансы человека прожить долгую и здоровую жизнь с ВИЧ сводятся к тому, чтобы ему как можно раньше поставили диагноз с помощью регулярного тестирования.
Ранняя диагностика означает более ранний доступ к лечению, не говоря уже о сокращении числа заболеваний, связанных с ВИЧ, и увеличении продолжительности жизни.