Несмотря на более чем 35-летние исследования, ученым еще предстоит найти лекарство от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): вируса, вызывающего синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Антиретровирусная терапия (АРТ) стала крупным прорывом, который действительно помогает подавить вирус, но не является лекарством. И хотя было несколько широко разрекламированных случаев излечения от ВИЧ, в том числе случай Тимоти Брауна, также известного как «Берлинский пациент», до сих пор не существует подхода, который мог бы последовательно и безопасно искоренить ВИЧ на индивидуальной основе, а тем более в глобальном масштабе. Несмотря на это, прогресс есть.
Вызовы
Есть несколько причин, по которым поиск лекарства от ВИЧ/СПИДа был таким долгим испытанием за испытанием. ВИЧ - это настолько сложный, многогранный, постоянно меняющийся вирус, что за ним сложно угнаться.
Некоторые из текущих общих проблем, стоящих перед исследованиями в области ВИЧ, включают:
- Охват групп населения, наиболее подверженных риску заражения и передачи ВИЧ
- Обеспечение проведения исследования с полностью информированного согласия участников, что означает, что они полностью понимают как риски, так и преимущества исследования
- Разработка безопасных и эффективных вакцин-кандидатов против ВИЧ для тестирования посредством клинических испытаний как на людях, так и на приматах
- Получение лучшего понимания механизмов иммунного ответа у человека
- Учет сопутствующих заболеваний ВИЧ в исследованиях, чтобы любое потенциальное лекарство принесло пользу как можно большему количеству людей
- Все большее внимание уделяется изучению ремиссии, наблюдаемой у редких пациентов, прекративших лечение
- Точное определение того, что подразумевается под «излечением» от ВИЧ
- Уменьшение стигматизации, которая все еще окружает ВИЧ, с целью сведения к минимуму ее влияния на участие в исследованиях в области ВИЧ
- Получение лучшего понимания того, как эффективно лечить коинфекции ВИЧ и справляться с неудачами лечения
Уменьшение передачи
Хотя это и не является «лекарством», сама по себе стратегия «лечение как профилактика» (TasP), включающая ежедневный прием лекарств от ВИЧ, оказалась очень эффективной в снижении передачи ВИЧ для тех, кто уже является ВИЧ-позитивным.
Более того, в 2020 году было объявлено, что ожидаемая продолжительность жизни людей с ВИЧ в США такая же, как и у тех, кто никогда не был инфицирован вирусом, хотя у них было гораздо меньше лет хорошего здоровья.
В идеале, следующим шагом будет разработка безопасной и эффективной вакцины против ВИЧ, но в настоящее время есть некоторые проблемы, стоящие на пути прогресса в исследованиях.
Генетическая изменчивость
Одним из наиболее значительных препятствий на пути создания широко эффективной вакцины против ВИЧ является генетическое разнообразие и изменчивость самого вируса.
Вызов цикла репликации
Вместо того чтобы сосредоточиться на одном штамме ВИЧ, исследователи должны учитывать тот факт, что он так быстро размножается, что может вызвать мутации и появление новых штаммов. Цикл репликации ВИЧ занимает чуть более 24 часов.
И хотя процесс репликации быстрый, он не самый точный - каждый раз создается множество мутировавших копий, которые затем объединяются, образуя новые штаммы по мере передачи вируса между разными людьми.
Например, в ВИЧ-1 (один штамм ВИЧ) существует 13 различных подтипов и подподтипов, которые связаны географически, с вариациями от 15% до 20% внутри подтипов и вариациями до 35% между подтипами.
Это проблема не только в создании вакцины, но и в том, что некоторые из мутировавших штаммов устойчивы к АРВТ, а это означает, что у некоторых людей мутации вируса более агрессивны.
Скрытые резервуары
В дополнение к постоянно развивающимся и мутирующим штаммам ВИЧ, еще одной проблемой при разработке вакцины являются так называемые латентные резервуары. Они устанавливаются на самой ранней стадии ВИЧ-инфекции и могут эффективно «скрывать» вирус от обнаружения иммунной системой, а также эффекты АРТ.
Это означает, что если лечение когда-либо будет прекращено, латентно инфицированная клетка может реактивироваться, в результате чего клетка снова начнет вырабатывать ВИЧ.
Хотя АРТ может подавить уровень ВИЧ, она не может устранить латентные резервуары ВИЧ, а это означает, что АРТ не может вылечить ВИЧ-инфекцию.
Истощение иммунитета
Существует также проблема истощения иммунитета, связанная с длительной ВИЧ-инфекцией. Это постепенная потеря способности иммунной системы распознавать вирус и запускать соответствующий ответ.
Любой тип вакцины против ВИЧ, лекарства от СПИДа или другого лечения должен быть создан с учетом иммунного истощения, находя способы решения и компенсации уменьшающихся возможностей иммунной системы человека с течением времени.
Ранний прогресс
Хотя прогресс, достигнутый в лечении ВИЧ, был медленным, на этом пути все еще были проблески надежды, указывающие на то, что ученые, возможно, приближаются к широко эффективному лечению.
Берлинский пациент
Возможно, самым известным до сих пор случаем был Тимоти Браун, также известный как «Берлинский пациент», который считается первым человеком, который был «функционально излечен» от ВИЧ.
Несмотря на свое прозвище, Браун родился в США, но в 1995 году во время учебы в Германии у него диагностировали ВИЧ. Десять лет спустя у него был диагностирован острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), и ему потребовалась трансплантация стволовых клеток, чтобы иметь хоть какой-то шанс выжить после рака.
Когда врачи обнаружили, что Браун соответствует 267 донорам (многие люди не находят ни одного совпадения), они решили использовать мутацию, называемую CCR5-дельта 32, которая, как считается, может индуцировать иммунитет к ВИЧ.
Через три месяца после трансплантации в феврале 2007 года в крови Брауна больше не обнаруживали ВИЧ. И хотя у него по-прежнему были осложнения от лейкемии, и ему требовались дополнительные трансплантации стволовых клеток, ВИЧ-инфекция Брауна не вернулась. Так оставалось до его смерти в 2020 году от лейкемии.
Врачи Brigham and Women's Hospital в Бостоне попытались использовать аналогичную технику трансплантации стволовых клеток у двух пациентов в период между 2008 и 2012 годами, но без использования доноров с мутацией дельта 32. Хотя у пациентов первоначально в течение 10 и 13 месяцев уровень ВИЧ был неопределяемым, впоследствии они оба пережили вирусный рикошет.
Лондонский пациент
В 2019 году было опубликовано исследование, в котором подробно рассказывается о втором человеке - Адаме Кастильехо, на этот раз известном как «Лондонский пациент», - который, по-видимому, также был функционально излечен от ВИЧ.
Его ситуация была похожа на ситуацию Брауна в том, что у него был рак, он прошел курс химиотерапии, чтобы уничтожить его иммунную систему, а затем ему сделали трансплантацию стволовых клеток с использованием донорских клеток с генетической мутацией, которая приводит к иммунитету к ВИЧ.
На данный момент есть клинические данные о том, что Кастильехо находится в ремиссии ВИЧ-1 в течение 30 месяцев без обнаруживаемого вируса, способного к репликации, хотя неясно, будет ли это продолжаться.
И хотя использование трансплантации стволовых клеток для выработки иммунитета к ВИЧ могло быть успешным для Брауна и Кастильехо, это не то, что в его нынешнем виде будет использоваться в обычной клинической практике в ближайшее время.
Этот многоэтапный процесс не только дорог, но и связан со слишком большим количеством потенциальных рисков и вреда для пациента.
Поскольку Браун и Кастильехо оба были больны раком и нуждались в трансплантации стволовых клеток в любом случае, поиск донора с мутацией дельта 32 имел смысл. Тем не менее, пройти этот курс лечения для людей, не страдающих раком, нецелесообразно.
Несмотря на практические ограничения лечения, эти случаи позволили ученым понять, что существенно продвинуло исследования в области лечения ВИЧ.
Генная терапия на основе стволовых клеток
Одним из видов лечения, демонстрирующим первоначальный потенциал, является генная терапия на основе стволовых клеток - подход, во многом основанный на случае Брауна.
Его цель состоит в том, чтобы восстановить иммунную систему человека с ВИЧ путем трансплантации генетически модифицированных гемопоэтических стволовых клеток с генами анти-ВИЧ, которые могут не только самообновляться, но также могут размножаться и дифференцироваться в зрелые иммунные клетки.
Ранние исследования генной терапии на основе стволовых клеток добились определенного успеха.
Исследование, проведенное в 2018 году с участием ВИЧ-инфицированных макак-косичек, показало, что трансплантация стволовых клеток с отредактированными генами способна значительно уменьшить размер их спящих «вирусных резервуаров», которые могут реактивироваться для производства дополнительных копий вируса.
Дополнительный прогресс был достигнут с приматами. Согласно исследованию 2021 года, исследователи определили формулу, которая предсказывает идеальную дозу стволовых клеток, необходимую для лечения ВИЧ.
Ещё нужно сделать
Хотя этот подход показал себя многообещающим на приматах, его ни в коем случае нельзя воспроизвести в глобальном масштабе.
Теперь цель состоит в том, чтобы воспроизвести эффекты трансплантации стволовых клеток Брауна и Кастильехо на других людях, но без токсичности, связанной с необходимостью сначала пройти химиотерапию.
Общие нейтрализующие антитела
Некоторые из наиболее многообещающих на сегодняшний день моделей вакцин включают широко нейтрализующие антитела (bNAb) - редкий тип антител, способных воздействовать на большинство вариантов ВИЧ.
BNAb были впервые обнаружены у нескольких элитных контролеров ВИЧ - людей, которые, по-видимому, обладают способностью подавлять репликацию вируса без АРТ и не проявляют признаков прогрессирования заболевания. Некоторые из этих специализированных антител, такие как VRC01, способны нейтрализовать более 95% вариантов ВИЧ.
В настоящее время исследователи вакцин пытаются стимулировать производство bNAb.
Исследование, проведенное в 2019 году с участием обезьян, обнадеживает. После однократного введения вакцины против ВИЧ у шести из 12 обезьян, участвовавших в испытании, выработались антитела, которые значительно отсрочили заражение, а в двух случаях даже предотвратили его.
bNAbs показывает обещание
Этот подход все еще находится на ранних стадиях испытаний на людях, хотя в марте 2020 года было объявлено, что ученым впервые удалось разработать вакцину, которая побуждает клетки человека генерировать bNAb.
Это заметное развитие событий после многих лет прошлых исследований, которые до этого момента зашли в тупик из-за отсутствия надежного или специфического ответа bNAb.
Реверсирование задержки
Пока ученые не смогут «очистить» латентные резервуары ВИЧ, маловероятно, что какая-либо вакцина или терапевтический подход полностью уничтожит вирус.
Некоторые агенты, в том числе ингибиторы HDAC, используемые в терапии рака, продемонстрировали многообещающие результаты, но пока не смогли достичь высокого уровня клиренса без риска токсичности. Кроме того, ученые до сих пор не уверены, насколько обширны эти резервуары на самом деле.
Тем не менее, есть надежда, что комбинация реверсивного латентного агента с вакциной (или другими стерилизующими агентами) может привести к успеху с лечебной экспериментальной стратегией, известной как «удар-и-убийство» (она же «шок-и-убийство»), которая в настоящее время находится в стадии изучения.
Стратегия «Ударь и убей»
Это двухэтапный процесс:
- Во-первых, препараты, называемые агентами, обращающими латентность, используются для реактивации латентного ВИЧ, скрывающегося в иммунных клетках (часть «пинка» или «шока»).
- Затем, как только иммунные клетки реактивируются, иммунная система организма или препараты против ВИЧ могут нацеливаться на реактивированные клетки и убивать их.
К сожалению, агенты, обращающие латентность, сами по себе не способны уменьшить размер вирусных резервуаров.
Другая стратегия обращения вспять латентности может включать ингибиторы PD-1, такие как Кейтруда (пембролизумаб), которые показали себя многообещающими в очистке вирусных резервуаров, потенциально обращая вспять иммунное истощение.
PD-1 действует как контрольная точка иммунитета и преимущественно экспрессируется на поверхности персистентно инфицированных клеток. Но на данный момент все еще неясно, играет ли PD-1 функциональную роль в латентном периоде ВИЧ и сохранении резервуара.
Слово из Веривелла
Несмотря на прогресс в создании лекарства от ВИЧ, еще слишком рано говорить, когда может произойти прорыв.
К счастью, ученые добились больших успехов в профилактике ВИЧ, особенно с помощью доконтактной профилактики (ДКП). Идея ДКП состоит в том, чтобы дать людям с высоким риском заражения ВИЧ, но не инфицированным, возможность предотвратить это, принимая таблетку один раз в день. При правильном и последовательном применении ДКП снижает риск заражения ВИЧ при половом контакте примерно на 99%, а при употреблении инъекционных наркотиков - на 74%.
Но до тех пор, пока не будет найдено лекарство, лучшим результатом для людей с ВИЧ будет антиретровирусная терапия, которая может снизить риск заболеваний, связанных с ВИЧ, и сохранить ожидаемую продолжительность жизни (для жителей США) на том же уровне, что и для тех, у кого нет ВИЧ.