Когнитивные нарушения и «невидимые симптомы» не связаны с CCSVI при MS

Фон

Мы исследовали связь между хронической цереброспинальной венозной недостаточностью (CCSVI) и когнитивными нарушениями (CI) при рассеянном склерозе (MS). Кроме того, мы оценили связь между CCSVI и другими частыми симптомами рассеянного склероза.

методы

Мы изучили наличие CI у пациентов с РС, у которых был обнаружен CCVSI, в когорте населения Катании, Италия. Все субъекты были сопоставлены по возрасту, полу, длительности заболевания и баллу по шкале EDSS с пациентами с РС без CCSVI, которые служили контролем. CI оценивали с помощью краткой повторяющейся батареи (BRB) и теста Stroop (ST), и он определялся наличием по меньшей мере трех поврежденных тестов. Усталость и депрессивные симптомы оценивались по шкале тяжести усталости (FSS) и шкале депрессии Гамильтона (HDRS), соответственно. Мочевой пузырь и сексуальные симптомы оценивались с помощью соответствующих пунктов итальянской версии шкалы неврологической инвалидности Гая (GNDS). Качество жизни оценивали с помощью прибора рассеянного склероза Quality of Life-54 (MSQOL-54).

Результаты

Из 61 пациента с РС, включенного в исследование, 27 были CCSVI-положительными и 34 были CCSVI-отрицательными. Из них 43 женщины (70, 5%); средний возраст составил 43, 9 ± 11, 8 года; средняя продолжительность заболевания составила 159, 7 ± 113, 7 мес; среднее значение EDSS составило 3, 0 ± 2, 6. Из них 36 (59, 0%) были классифицированы как ремиттирующий (RR), 12 (19, 7%) вторично-прогрессирующий (SP), семь (11, 5%) первично-прогрессирующий (PP) и шесть (9, 3%) клинически изолированный синдром (CIS), В целом, CI был обнаружен у 29/61 (47, 5%) пациентов с РС; особенно 13/27 (48, 1%) в группе с положительным результатом CCSVI и 16/34 (47, 2%) в группе с отрицательным результатом CCSVI. Присутствие CCSVI не было достоверно связано с наличием CI (OR 1, 04; 95% CI 0, 37-2, 87; значение p = 0, 9). Не было обнаружено существенных различий между двумя группами в отношении других исследованных симптомов РС.

Выводы

Наши результаты свидетельствуют об отсутствии связи между CCSVI и CI у пациентов с РС. Усталость, депрессия, мочевой пузырь / сексуальные симптомы и самооценка качества жизни не связаны с CCSVI.

Отчеты о рецензировании

Фон

Рассеянный склероз (РС) - это воспалительно-опосредованное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся также повреждением аксонов в головном и спинном мозге (1) и повреждениями коры (2); его патогенез до сих пор неизвестен, но, скорее всего, он вызван сложным взаимодействием полигенетических факторов и факторов окружающей среды (3, 4).

Недавно было высказано предположение, что экстракраниальные венозные нарушения, называемые хронической цереброспинальной венозной недостаточностью (CCSVI), могут играть роль в патогенезе рассеянного склероза (5, 6). Описано, что CCSVI препятствует венозному оттоку из ЦНС, что способствует развитию и прогрессированию рассеянного склероза; более того, когда стенозирующие поражения внутренних яремных и азигозных вен лечили баллонной ангиопластикой, у многих пациентов отмечалось быстрое и часто резкое симптоматическое улучшение (7). Тем не менее, ряд исследований показали противоречивые данные (в диапазоне от 0% до 100%) о частоте CCSVI у пациентов с РС, которые можно увидеть в обзоре (8). Недавно наша группа обнаружила, что CCSVI присутствовал у 18, 9% пациентов с РС (9), но еще одно недавнее исследование не обнаружило никакой связи между CCSVI и РС (10). Хотя в нескольких исследованиях недавно оценивалось влияние эндоваскулярного лечения CCSVI на субъективные аспекты РС, такие как усталость, клиническое состояние пациентов и качество их жизни (7, 11-14), до настоящего времени ни одно исследование не исследовало возможность связь между CCSVI и симптомами рассеянного склероза.

РС определяет не только моторные симптомы и признаки, которые ответственны за так называемую физическую нетрудоспособность, но также он ответственен за ряд немоторных, самооценочных симптомов и признаков так называемых «невидимых симптомов» (15). Среди них в последние годы большое внимание уделялось мочевым пузырям и сексуальным расстройствам, зрительным симптомам, усталости, боли, депрессии и тревоге, и особенно когнитивным расстройствам.

Когнитивные нарушения (КИ) являются общепризнанным симптомом РС, встречающимся примерно у половины всех пациентов; это инвалидизирующий симптом, который способствует снижению качества жизни пациентов с РС (16). CI также часто встречается при заболеваниях сосудов головного мозга; однако из-за развития критериев определения точную частоту сосудистого ДИ трудно оценить (17). Сокращение мозгового кровотока, которое является ключевым признаком сосудистых заболеваний головного мозга, было недавно исследовано при РС (18). Широко распространенная гиперперфузия головного мозга, наблюдаемая при МС (18), приводящая к атрофии головного мозга, может быть результатом закупорки венозного оттока, вторичной по отношению к CCSVI (19).

Мы стремились выяснить, может ли CCSVI быть связан с CI у пациентов с РС. Принимая во внимание, что CI может быть прямым эффектом MS или эффектом цереброваскулярной гиперперфузии, мы стремились исследовать наличие возможной ассоциации между CCSVI и CI у пациентов с MS.

методы

Этика заявление

Исследование было одобрено двумя различными местными этическими комитетами (Azienda Universitaria-Ospedaliera Policlinico Vittorio Emanuele di Catania и Этический комитет Azienda Sanitaria Locale 3 из Катании). Пациенты и контроли были зачислены после того, как они подписали информированное согласие.

Исследование населения

Недавно мы провели популяционное исследование случай-контроль, чтобы оценить возможную связь между РС и CCSVI (9). Вкратце, с 1 января 1975 г. по 31 декабря 2004 г. у 367 пациентов с РС, проживающих в районе исследования, было заболевание (20-22). Наличие CCSVI оценивали у 148 пациентов с РС, случайно выбранных из этой четко определенной когорты пациентов, и у 20 пациентов, страдающих CIS. Все субъекты МС, включенные в исследование, соответствовали критериям Позера для клинически определенного МС (23). Все участники исследования в СНГ соответствовали критериям McDonald (24). CCSVI, определенный по критериям Замбони, был обнаружен у 28 из 148 пациентов с РС и у 2 пациентов из СНГ. Подробности описаны в другом месте (9). Чтобы оценить возможную связь между CI и CCSVI, мы включили в настоящее исследование всех пациентов с РС и CIS, которые соответствовали диагностическим критериям CCSVI, определенным в предыдущем популяционном исследовании случай-контроль (9). Контрольные субъекты были выбраны среди 130 пациентов без CCSVI и были «сопоставлены по частоте» по возрасту (± 5 лет), полу, средней EDSS, средней продолжительности заболевания и течению заболевания. Критериями исключения были наличие известных сосудистых мальформаций и психических заболеваний (история психических расстройств, включая суицидальные мысли или любой эпизод клинически тяжелой депрессии, диагностированной с помощью DSMIV (25)), история хронического злоупотребления наркотиками или алкоголем до нейропсихологического (NPS) исследования, любая травматическая история, происходящая в течение 3 месяцев до обследования NPS и беременности. Пациенты с рецидивом рассеянного склероза в течение 50 дней до начала исследования были исключены из исследования.

Клиническая оценка и оценка воздействия

Как описано в другом месте, наличие CCSVI было определено как наличие по крайней мере двух из следующих пяти параметров (5):

1. Я. Рефлюкс в IJV и / или VV в положении сидя и лежа;
2. II. Рефлюкс в DCV;
3. III. B-режим высокого разрешения свидетельствует о стенозе IJV;
4. Внутривенно Поток не доплеровский, обнаруживаемый в IJV и / или VV;
5. V. Возврат постурального контроля основных путей мозгового венозного оттока.

Ультразвуковое исследование ECD и TCC проводилось опытным сосудистым сонографистом, который в 2011 году посещал курс по CCSVI в Университете Феррары (руководитель д-р Zamboni, который впервые описал этот метод оценки CCSVI при MS). Все зарегистрированные пациенты прошли полное физическое обследование, включая измерение артериального давления и детальную историю болезни; они также прошли КТ-ангиографию для оценки других возможных причин цереброваскулярных заболеваний.

Оценка NPS

Все неврологические обследования были выполнены обученным и сертифицированным врачом-неврологом (Neurostatus, 2006; доступно на https://www.neurostatus.net); для каждого пациента расширенная шкала состояния инвалидности (EDSS) (26) была записана в тот же день оценки NPS, которая была получена в течение двух недель после обследования Echo Color Doppler.

Оценки NPS включали краткую повторяющуюся батарею Рао (BRB) (27, 28) и задачу Stroop Color-Word (ST) (29) для когнитивных областей. Все пациенты впервые прошли когнитивное тестирование и прошли одинаковую форму теста БРБ (форма А). BRB включает в себя тесты словесного захвата памяти и отложенного отзыва (Selective Reminding Test, SRT) (30), визуального захвата памяти и отложенного отзыва (10/36 Spatial Recall Test, SPART) (31), внимания, концентрации и скорости информации обработка (Paced Auditory Serial Addition Test, PASAT (32); Тест модальностей цифр символов, SDMT) (33), и словесное владение семантическим стимулом (Word List Generation, WLG) (34). Все тесты NPS проводились в следующем порядке: долгосрочное хранение SRT (LTS, согласованное долгосрочное извлечение SRT (SRT-CLTR), SPART, SDMT, PASAT 3 ', PASAT 2', задержка SRT (SRT-D), SPART-Delayed (SPART-D), WLG-A и ST. Все пациенты были обследованы одним и тем же нейропсихологом с целью единообразных критериев введения, регистрации данных и процедур оценки. Чтобы гарантировать ослепление нейропсихолога, мы проинструктировали субъекты не раскрывают свой статус CCSVI во время обследования NPS. Отказ теста был определен с использованием доступных нормативных данных для итальянского населения, учитывая, что пятый процентиль показателей итальянского населения по каждой оценке является точкой отсчета для расчета количества неудачные тесты BRB, для ST мы рассмотрели девяносто пятый процентиль (27). Точки отсечения были применены к баллам, скорректированным по возрасту и образованию (27).

Коэффициент интеллекта пациента (IQ) определяли до оценки NPS путем проведения краткого теста интеллекта (BIT) (35). BIT основан на корреляции между общим интеллектом и способностью к чтению. Тест включает в себя тестирование навыков чтения из 54 слов с регулярным или нерегулярным акцентом (акцент) (35, 36).

Качество жизни (QoL) оценивали с помощью вопросника MSQoL-54 (37), депрессивных симптомов по шкале депрессии Гамильтона (HDRS) (38), усталости по шкале тяжести усталости (FSS) (39), мочевого пузыря и сексуальных симптомов. соответствующими позициями итальянской версии GNDS (40). Эти тесты проводились самостоятельно за три дня до тестирования NPS.

статистический анализ

Данные были проанализированы с использованием пакетов программ STATA 10.0 (41). Данные были дважды введены в базу данных. Очистка данных также выполнялась перед анализом данных с учетом проверки диапазона и консистенции. Количественные переменные были описаны с использованием среднего и стандартного отклонения (среднее ± стандартное отклонение). Средство и пропорции были оценены с помощью t-критерия и критерия хи-квадрат соответственно. В случае ненормального распределения были проведены соответствующие непараметрические тесты. Был проведен безусловный анализ логистической регрессии, и для каждой переменной исследования мы рассчитали OR, 95% ДИ и значение p (двусторонний тест, p = 0, 05). Параметры, связанные с результатом при одномерном анализе с порогом p = 0, 10, были включены в модель. Модель была построена вручную с использованием теста отношения правдоподобия (LRT) для сравнения логарифмического правдоподобия модели с определенной переменной и без нее.

Множественный линейный регрессионный анализ был использован для проверки того, могут ли демографические и клинические характеристики, включая CCSVI, прогнозировать когнитивный исход. Количество неудавшихся подтестов было выбрано в качестве переменной, представляющей степень когнитивного снижения.

Всякий раз, когда переменные были дихотомизированы или полихотомизированы, отсечки были получены из объединенного распределения случаев и контрольных субъектов (например, с использованием медианы, тертилей или квартилей).

Результаты

Из 30 пациентов (28 MS и 2 CIS), положительных по CCSVI, выявленных в предыдущем популяционном исследовании случай-контроль, 27 (25 MS и два CIS) были включены в исследование. Из 138 пациентов с РС и CIS без CCSVI, выявленных в предыдущем исследовании, с использованием частотного сопоставления, 34 схожих по возрасту (± 5 лет), полу, средней EDSS, средней продолжительности и течению заболевания были включены в исследование. в качестве контрольной группы.

Демографические и клинические характеристики пациентов с и без CCSVI приведены в таблице 1.

Таблица 1 Исходные демографические и клинические характеристики исследуемой выборки

Таблица в натуральную величину

Наиболее распространенные венозные нарушения, обнаруженные у наших пациентов, подробно описаны в Таблице 2.

Таблица 2 Распределение венозных гемодинамических критериев среди CCSVI-положительных пациентов

Таблица в натуральную величину

CI присутствовал у 13/27 CCSVI-позитивных MS-пациентов и у 16/34 CCSVI-позитивных MS-пациентов (48, 1% и 47, 2% соответственно). При одномерном анализе присутствие CCSVI не было связано с наличием CI (OR 1, 04; 95% CI 0, 37-2, 87; значение p = 0, 9). Была обнаружена тесная связь (OR 0, 90; 95% CI 0, 23-3, 53; p-значение = 0, 8) при проведении многомерного анализа и корректировки по возрасту по полу и EDSS, которые рассматриваются как априорные факторы и включены в модель независимо от порога p-значения.

Согласно множественному линейному регрессионному анализу, только возраст увеличивается (значение р 0, 01), за которым следует более высокий показатель EDSS (значение р 0, 08), что положительно коррелирует с выраженностью когнитивной дисфункции, определенной как число неудачных тестов, как показано в таблице 3.,

Таблица 3 Множественный линейный регрессионный анализ: предикторы когнитивной дисфункции

Таблица в натуральную величину

Наиболее частыми нарушениями, обнаруженными у пациентов с ИМ, были SDMT, 3 ′ PASAT и 2 ′ PASAT, SRT-D и ST (см. Рис. 1a). Что касается когнитивного профиля, между двумя группами не было обнаружено существенных различий (см. Рисунок 1b). Что касается самооценок показателей усталости, депрессивных симптомов, мочевого пузыря / сексуальных расстройств и качества жизни, то не было выявлено достоверных различий между пациентами с положительным и отрицательным результатом CCSVI (см. Таблицу 4).

(а) Распределение частоты тестов NPS с нарушением когнитивных функций у пациентов с РС. (б) Распределение частоты испытаний с ослабленным NPS среди пациентов CCSVI + и CCSVI-MS

Изображение в полном размере

Таблица 4 Самостоятельные сообщения о симптомах рассеянного склероза во время оценки

Таблица в натуральную величину

обсуждение

Наше исследование, проведенное в четко определенной популяции РС, показало, что CI не был связан с CCSVI. Мы обнаружили примерно одинаковую распространенность CI между CCSVI-позитивными (48, 1%) и CCSVI-негативными пациентами (47, 2%). Кроме того, между двумя группами была обнаружена схожая распространенность других частых симптомов рассеянного склероза, таких как усталость, депрессия и нарушения мочевого пузыря / половые контакты. Эти результаты показывают, что CCSVI не коррелирует с когнитивным статусом и другими исследованными симптомами РС, по крайней мере, в нашей хорошо отобранной популяции РС.

Наше исследование является первым, в котором оценивается возможная связь между CCSVI и одним из наиболее инвалидизирующих симптомов РС, таких как CI. В течение нескольких лет был проведен ряд исследований для оценки возможной связи между CCSVI и РС; большинство из них сообщили о более высокой частоте CCSVI среди пациентов с РС и предположили возможную патогенную роль CCSVI в определении специфических симптомов и признаков (5, 8). Хотя наше недавнее популяционное исследование (9) продемонстрировало, что CCSVI был связан с MS, особенно с прогрессирующими формами заболевания, нет единого мнения относительно точной частоты CCSVI при MS, его предполагаемой патогенной роли и ее вклада, если таковой имеется, на симптомы РС (5, 8, 42-45). CI является одним из наиболее распространенных и инвалидизирующих симптомов MS, встречающихся примерно у половины всех пациентов с РС. Литературные данные показывают, что наиболее распространенными когнитивными нарушениями у пациентов с РС являются память и скорость обработки информации, концентрация и исполнительные функции (16, 46). Тем не менее, механизмы, лежащие в основе CI при MS, полностью не выяснены. Несколько перекрестных исследований показали, что патогенез CI у пациентов с РС может зависеть не только от степени и серьезности патологического процесса в поражениях головного мозга, но также от патологических изменений, влияющих на нормальную ткань мозга (47-49). Учитывая это, мы могли бы принять во внимание возможную сосудистую гипотезу как возможный вклад в наличие распространенной или региональной атрофии мозга, которая является одним из наиболее сильных факторов, коррелирующих с КИ при МС (50-52). Нарушение церебральной перфузии, по-видимому, связано с CI (18), а широко распространенная гиперперфузия головного мозга при MS, описанная как потенциальная причина атрофии головного мозга (50-52), может быть результатом обструкции венозного оттока, наблюдаемой при CCSVI (19). Хотя нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что CCSVI является причиной рассеянного склероза, есть некоторые свидетельства того, что более медленный мозговой венозный кровоток у пациентов с РС может быть вторичным по отношению к уменьшенному мозговому кровотоку (19).

Наши результаты не подтверждают гипотезу о том, что CCSVI может быть ответственным за появление или ухудшение CI при MS.

Это исследование представляет собой первое популяционное исследование случай-контроль, в котором рассматривается возможная связь между CCSVI и CI при РС.

Основанный на населении проект представляет основную силу нашего исследования, уменьшающего риск возможного смещения выбора. Тем не менее, такой дизайн привел к небольшому размеру исследования, что позволило нам зарегистрировать лишь ограниченное количество случаев и контрольных показателей. Следовательно, отсутствие связи между CCSVI и CI у пациентов с РС может быть связано с недостатком питания (ошибка типа II). Кроме того, ретроспективный характер исследования не позволил нам установить точную последовательность событий. Чтобы исключить ряд состояний, которые могли повлиять на показатели NPS, мы оценили субъективную усталость и симптомы депрессии, исключая возможность того, что эти симптомы могут быть связаны с CCSVI.

CI был обнаружен одним обученным нейропсихологом во избежание разногласий между экспертами.

Хотя роль CCSVI в патологии MS до сих пор неизвестна, и предыдущие доказательства до сих пор являются противоречивыми, необходимы дальнейшие проспективные исследования для снятия гипотезы о том, что CCSVI может играть роль в определении CI или других невидимых симптомов при MS.

Выводы

Наши результаты свидетельствуют об отсутствии связи между наличием CCSVI с CI и другими «невидимыми симптомами» у пациентов с РС.

Сокращения

BRB:

Краткая повторяемая батарея Рао

CCSVI:

Хроническая цереброспинальная венозная недостаточность

CI:

Когнитивные нарушения

СНГ:

Клинически изолированный синдром

EDSS:

Расширенная шкала статуса инвалидности

ФСС:

Шкала тяжести усталости

GNDS:

Шкала неврологической инвалидности Гая

HDRS:

Гамильтон депрессивная рейтинговая шкала

Г-Н:

Магнитный резонанс

МИЗ:

Рассеянный склероз

NPS:

Neuropsychological

ИЛИ:

Соотношение шансов

RR:

Рецидивирующий переводом

SP:

Вторичный прогрессивный

PP:

Первичный прогрессивный.