- Вступление
- Методы для GRADE
- Результаты
- Резюме
- Ссылки
Версия для печати этой страницы Cdc-pdf [12 страниц]
Вступление
Три вакцины против ВПЧ лицензированы для использования в Соединенных Штатах как серия из 3 доз: четырехвалентные и 9-валентные вакцины против ВПЧ (4vHPV и 9vHPV, Gardasil и Gardasil 9, Merck and Co, Inc., Whitehouse Station, NJ) [1, 2] и двухвалентной вакцины против ВПЧ (2vHPV, Cervarix, GlaxoSmithKline, Rixensart, Бельгия). [3] В октябре 2016 года 9vHPV был одобрен для использования в серии из 2 доз для девочек и мальчиков, начинающих серию вакцинаций в возрасте от 9 до 14 лет. Оценка рекомендаций, оценка, разработка и оценка (GRADE) были утверждены Консультативным комитетом по практике иммунизации (ACIP) в 2011 году [4], и с использованием GRADE была рассмотрена двухдозовая схема вакцинации против ВПЧ. Основной политический вопрос заключался в следующем: «Следует ли рекомендовать 2 дозы любой вакцины против ВПЧ с интервалом в 6-12 месяцев для детей в возрасте от 9 до 14 лет?» Факторы, которые учитывались при определении рекомендации, включали преимущества и вред, тип свидетельства GRADE, ценности и предпочтения, а также экономический анализ состояния здоровья.
Верх страницы
Методы для GRADE
Поиск научной литературы проводился с января 2006 года по июнь 2016 года с использованием базы данных PubMedExternal и ClinicalTrials.govExternal. Обследованные медицинские рубрики (MeSH) представляли собой вакцины против вируса папилломы, включая все подзаголовки, без ограничений, за исключением людей. Поиск по текстовому слову проводился на дополнительных условиях, включая вакцину против ВПЧ, влияние, эффективность, дозу и дозы. Исследования были включены, если население было подростками (любого пола) в возрасте 9-14 лет; вмешательством было введение 2 доз любой вакцины против ВПЧ, разделенных на 6 или более месяцев (± 4 недели); сравнение проводилось с 3 дозами вакцины против ВПЧ среди молодых людей в возрастной группе (15-26 лет), эффективность которых была продемонстрирована в клинических испытаниях; и исходами были первичные данные о связанных со здоровьем ВПЧ результатах.
Проект политической записки, основанный на рекомендации ACIP, был доведен до сведения голосующих членов ACIP, и изменения были сделаны на основе их отзывов. Директор CDC утвердил памятную записку с изложением рекомендации до публикации политической записки. Мнения отдельных членов ACIP могут быть не в полной мере отражены в этом документе, так как руководство представляет позицию CDC, основанную на рекомендации ACIP директору CDC, и не является консенсусным документом. Рабочая группа продолжает анализировать данные по мере их поступления и рассматривает любые необходимые изменения политики.
Верх страницы
Результаты
Преимущества, которые рассматривались в качестве критических результатов в GRADE, заключались в профилактике предраковых заболеваний шейки матки и рака, рака ротоглотки, рака анального канала, рака влагалища / вульвы и рака полового члена (таблица 1). Дополнительные важные результаты включали инфекции ВПЧ и аногенитальные бородавки / кондилому. Иммуногенность считалась суррогатным маркером для предотвращения важных и критических исходов, когда были доступны исследования по иммунобриджу, сравнивающие иммуногенность в интересующей группе (т.е. мальчики или девочки в возрасте от 9 до 14 лет) с группой сравнения, в которой эффективность была продемонстрирована в клинических условиях. испытания (т.е. женщины в возрасте от 15 или 16 до 26 лет).
Для 9vHPV было идентифицировано одно исследование иммунобриджинга, которое также было основано на решении FDA об утверждении 2 доз; [5] для 4vHPV были определены два исследования иммунобриджа; [6, 7] и для 2vHPV были определены четыре исследования иммуногенности (Таблица 2). [8-11] Включенные данные показали высокие показатели сероконверсии среди всех когорт и средние геометрические титры антител (не ниже среднего) для всех типов вакцин против ВПЧ у мальчиков и девочек, получавших схемы с 2 дозами, по сравнению с группами, в которых эффективность была продемонстрировано в клинических испытаниях. (Таблица 3). В этих исследованиях был получен окончательный тип данных GRADE 3. (Таблица 4) Сравнения показателей сероконверсии и GMT для одного и того же возраста среди мальчиков и девочек, получавших режим с 2 дозами, по сравнению с графиком с 3 дозами, не были включены в GRADE, но показаны как дополнительные данные (таблица 5).
Общий тип свидетельства GRADE был 3 (Таблица 6). Благоприятные профили безопасности для вакцин против ВПЧ хорошо известны [12, 13], и нет данных, свидетельствующих о том, что побочные эффекты возрастают при использовании схемы с 2 дозами по сравнению с схемой с 3 дозами. Когда выгоды одинаковы, а вероятность неблагоприятных событий ниже, баланс выгод больше, чем вреда.
При составлении рекомендаций для двухдозового графика вакцинации против ВПЧ учитывались следующие ключевые факторы: соотношение пользы и вреда, тип доказательств GRADE, ценности и предпочтения, а также соображения эффективности затрат (таблица 7).
Таблица 1: Важные и критические результаты, связанные с вакцинацией против ВПЧ
| результат | значение | Включено в профиль доказательств |
|---|---|---|
| Преимущества | ||
|
иммуногенность (Сероконверсия / Средние геометрические титры / Авидность) |
Важный | да |
| Инфекции ВПЧ | Важный | Нет * |
| Аногенитальные бородавки / кондилома | Важный | Нет * |
|
Цервикальный предраковый (Цервикальная интраэпителиальная неоплазия [CIN] 2/3 или аденокарцинома in situ [AIS] 2/3) |
критический | Нет † |
| Рак шейки матки | критический | Нет † |
| Рак ротоглотки | критический | Нет † |
| Анальный рак | критический | Нет † |
| Рак влагалища / вульвы | критический | Нет † |
| Рак полового члена | критический | Нет † |
Таблица 1 Сноски
* Нет данных для интервала дозирования или возрастного диапазона, указанного в вопросе политики
† Нет данных об этих результатах, связанных с ВПЧ
Верх страницы
Таблица 2. Характеристики включенных исследований
| вакцина | Автор, год (ссылка) | Дизайн исследования | участники | Количество доз вакцины против ВПЧ | Основные итоги |
|---|---|---|---|---|---|
| 9vHPV | Иверсен, 2016 [5] |
Immunobridging исследование, 15 стран (N = 1518) |
Девушки, возраст 9-14 лет, Мальчики, возраст 9-14 лет, Женщины, возраст 16-26 лет |
2 дозы (М 0, 6) 2 дозы (М 0, 12) 3 дозы (М 0, 2, 6) |
иммуногенность (сероконверсия и время по Гринвичу) |
| 4vHPV | Добсон, 2013 [6] |
Immunobridging учиться, канада (N = 830) б |
девочки возраст 9-13 лет, женщины возраст 16-26 лет |
2 дозы (М 0, 6) 3 дозы (М 0, 2, 6) |
иммуногенность (сероконверсия и время по Гринвичу) |
| Эрнандес-Авила, 2016 [7] |
Immunobridging учиться, Мексика (N = 450) с |
девочки возраст 9-10 лет, женщины возраст 18-24 года |
2 дозы (М 0, 6) 3 дозы (М 0, 2, 6) |
иммуногенность (сероконверсия и время по Гринвичу) |
|
| 2vHPV | Романовский, 2016 [8] |
Immunobridging учеба, канада и германия (N = 961) д |
девочки возраст 9-14 лет, женщины возраст 15-25 лет |
2 дозы (М 0, 6) 3 дозы (М 0, 1, 6) |
иммуногенность (сероконверсия и время по Гринвичу) |
| Puthanakit, 2016 [9] |
Immunobridging учеба, канада, Германия, Италия, Тайвань, Тайланд (N = 1447) е |
девочки возраст 9-14 лет, женщины возраст 15-25 лет |
2 дозы (М 0, 6) 2 дозы (М 0, 12) 3 дозы (М 0, 1, 6) |
иммуногенность (сероконверсия и время по Гринвичу) |
|
| Lazcano-Понс, 2014 [10] |
Immunobridging учиться, Мексика (N = 2000) f |
девочки возраст 9-10 лет, женщины возраст 18-24 года |
2 дозы (М 0, 6) 3 дозы (М 0, 1, 6) |
иммуногенность (сероконверсия и время по Гринвичу) |
|
| Boxus, 2014 [11] |
наблюдательный (N = 203 образца из 180 особей) г |
девочки возраст 10-14 лет, женщины возраст ≥15 лет |
2 дозы (М 0, 6) 3 дозы (М 0, 1, 6) |
иммуногенность (Авидность) |
Таблица 2 Сноски
NCT 1984697, финансируемый Merck; результаты публично представлены на ACIP в феврале 2016 года
b NCT 00501137, финансируется министерствами здравоохранения Британской Колумбии, Новой Шотландии и Квебека (лабораторные исследования: Мерк)
c NCT 01717118, финансируется Министерством здравоохранения Мексики и Национальным институтом общественного здравоохранения Мексики (Лабораторное тестирование: Мерк)
d NCT 00541970, финансируется GlaxoSmithKline
NCT 01381575, финансируется GlaxoSmithKline
f NCT 01717118, финансируется Министерством здравоохранения Мексики (лабораторные испытания: GlaxoSmithKline)
g Образцы из NCT 00541970, NCT 00196924, NCT 00196937, финансируется GlaxoSmithKline
GMT, средние геометрические титры; М, месяцы после дозы 1; NCT, Национальный номер клинического испытания
Верх страницы
Таблица 3. Включенные данные, иммуногенность
| вакцина | результат | Количество предметов | Группы сравнения | Преимущества |
|---|---|---|---|---|
| 9vHPV |
иммуногенность (сероконверсия до 9vHPV типов) |
1102 (1) |
Девочки и мальчики 2 дозы (М 0, 6) и Девочки и мальчики 3 дозы (М 0, 12) и женщины 3 дозы (М 0, 2, 6) |
≥97, 9% серопозитивный через 1 месяц после последней дозы во всех группах в популяции по протоколу |
| иммуногенность | 560 (1) |
девочки 2 дозы (М 0, 6) против женщины 3 дозы (М 0, 2, 6) |
Критерии не неполноценности соответствовали всем 9vHPV типам через 1 месяц после последней дозы | |
| 559 (1) |
мальчиков 2 дозы (М 0, 6) против женщины 3 дозы (М 0, 2, 6) |
Критерии не неполноценности соответствовали всем 9vHPV типам через 1 месяц после последней дозы | ||
| 555 (1) |
Девочки и мальчики 2 дозы (M 0, 12) против женщины 3 дозы (М 0, 2, 6) |
Критерии не неполноценности соответствовали всем 9vHPV типам через 1 месяц после последней дозы | ||
| 4vHPV |
иммуногенность (сероконверсия до 4vHPV типов) |
806 (2) |
девочки 2 дозы (М 0, 6) и женщины 3 дозы (М 0, 2, 6) |
≥97, 1% серопозитивный через 7 месяцев во всех группах через 1 месяц после последней дозы во всех группах в популяции по протоколу |
|
иммуногенность (GMT для 4vHPV типа) |
806 (2) |
девочки 2 дозы (М 0, 6) против женщины 3 дозы (М 0, 2, 6) |
Критерии неполноценности соблюдены для всех типов 4vHPV через 1 месяц после последней дозы и позже (последний М 36) |
|
| 2vHPV |
иммуногенность (сероконверсия до 2vHPV типов) |
2840 (3) |
девочки 2 дозы (М 0, 6 или 12) и женщины 3 дозы (М 0, 1, 6) |
100% серопозитивный через 1 месяц после последней дозы во всех группах в популяции по протоколу |
|
иммуногенность (GMT для 2vHPV типа) |
2840 (3) |
девочки 2 дозы (М 0, 6 или 12) против женщины 3 дозы (М 0, 1, 6) |
Критерии неполноценности удовлетворены для обоих типов 2vHPV через 1 месяц после последней дозы и позже (последний М 60) |
|
|
иммуногенность (авидность антител для типов 2vHPV) |
180 (1) |
девочки 2 дозы (М 0, 6) и женщины 3 дозы (М 0, 1, 6) |
Нет различий в показателе авидности, что свидетельствует о сходном качестве ответа антител при M 7, 24 и 48 в 2 дозах против 3-х получателей |
GMT, средние геометрические титры; М, месяцы после дозы 1
Верх страницы
Таблица 4. Тип доказательств
| вакцина | обнаружение | Дизайн (количество исследований) | Начальный уровень доказательности | Риск предвзятости | несогласованность | косвенность | неточность | Другие соображения а | Тип доказательства |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 9vHPV | Не уступающая иммуногенность, Типы 9vHPV | Obs (1) | 3 | Не серьезно | Не серьезно | Нет серьезных б | Не серьезно | Никто | 3 |
| 4vHPV | Не уступающая иммуногенность, Типы 4vHPV | Obs (2) | 3 | Не серьезно | Не серьезно | Нет серьезных б | Не серьезно | Никто | 3 |
| 2vHPV | Не уступающая иммуногенность, Типы 2vHPV | Обс (4) | 3 | Не серьезно | Не серьезно | Нет серьезных б | Не серьезно | Никто | 3 |
Таблица 4 Сноски
Сила ассоциации, доза-ответ, вероятное остаточное смешение, систематическая ошибка публикации
b Не понижен за непосредственность, так как исследования иммунобриджа используют группу сравнения, в которой была установлена клиническая эффективность
Obs, Observational
Верх страницы
Таблица 5. Дополнительные данные, иммуногенность
| вакцина | результат | Количество предметов (количество занятий) | Группы сравнения | Преимущества |
|---|---|---|---|---|
| 9vHPV |
иммуногенность (сероконверсия для типов 9vHPV) |
1091 (1) |
Девочки и мальчики 2 дозы (М 0, 6 или 12) и девочки 3 дозы (М 0, 2, 6) |
≥99, 2% серопозитивный через 1 месяц после последней дозы во всех группах в популяции по протоколу |
| иммуногенность | 549 (1) |
девочки 2 дозы (М 0, 6) против девочки 3 дозы (М 0, 2, 6) |
Более низкие GMTs в группе с 2 дозами для 4/9 типов 9vHPV через 1 месяц после последней дозы |
|
| 544 (1) |
Девочки и мальчики 2 дозы (M 0, 12) против девочки 3 дозы (М 0, 2, 6) |
Более низкие GMTs в группе с 2 дозами для 1/9 типа 9vHPV через 1 месяц после последней дозы |
||
| 4vHPV |
иммуногенность (сероконверсия для типов 4vHPV) |
790 (2) |
девочки 2 дозы (М 0, 6) и девочки 3 дозы (М 0, 2, 6) |
≥97, 1% серопозитивный через 1 месяц после последней дозы во всех группах популяции согласно протоколу |
| иммуногенность | 495 (1) |
девочки 2 дозы (М 0, 6) против девочки 3 дозы (М 0, 2, 6) |
Не неполноценность встретилась для 3/4 4vHPV типов но не ВПЧ 18 по М 18; неуменьшенность встречается для 2/4 4vHPV типов но не ВПЧ 6 или ВПЧ 18 М 36 |
|
| 295 (1) |
девочки 2 дозы (М 0, 6) против девочки 3 дозы (М 0, 2, 6) |
Встречается неполноценность для типов 2/4 4vHPV но не ВПЧ 6 или 18 при М 7; неуменьшенность встречалась для всех типов 4vHPV в M 21 |
||
| 2vHPV |
иммуногенность (сероконверсия для типов 2vHPV) |
1533 (2) |
девочки 2 дозы (М 0, 6) и девочки 3 дозы (М 0, 1, 6) |
100% серопозитивный через 1 месяц после последней дозы во всех группах в популяции по протоколу |
|
иммуногенность (GMT для типов 2vHPV) |
1384 (1) |
девочки 2 дозы (М 0, 6) против девочки 3 дозы (М 0, 1, 6) |
Коэффициенты GMT ниже в группе с 2 дозами, но у обоих типов 2vHPV встречалась неполноценность при M 21 |
GMT, средние геометрические титры; М, месяцы после дозы 1
Верх страницы
Таблица 6. Сводка доказательств для 2-х дозной схемы вакцинации против ВПЧ
| сравнение | результат | Дизайн исследования | Результаты | Тип доказательства | Общий тип доказательств |
|---|---|---|---|---|---|
| 2 дозы вакцины против ВПЧ (возраст 9-14 лет) | иммуногенность, Типы 9vHPV | Наблюдательный (1) | Не уступающая иммуногенность | 3 | |
| иммуногенность, Типы 4vHPV | Наблюдательный (2) | Не уступающая иммуногенность | 3 | ||
| иммуногенность, Типы 2vHPV | Наблюдательный (4) | Не уступающая иммуногенность | 3 |
Верх страницы
Таблица 7: Соображения по формулированию рекомендаций для двухдозовой схемы вакцинации против ВПЧ
| Ключевые факторы | Комментарии |
|---|---|
|
Баланс выгод против вреда |
Если ожидается, что выгоды будут схожими, а потенциальные неблагоприятные события ниже, то баланс выгод и вреда будет больше |
|
Тип доказательства для польза и вред |
Класс свидетельства тип 3 |
| Ценности и предпочтения |
Рабочая группа ACIP HPV придает большое значение программным соображениям, а также предотвращению последствий вакцинации против ВПЧ |
| Экономическая эффективность |
Вероятно рентабельно по сравнению с 3 дозами |
| Резюме |
Категория Рекомендация по двухдозовой схеме вакцинации против ВПЧ для девочек и мальчиков, которые начинают серию вакцинаций в возрасте от 9 до 14 лет |
Верх страницы
Резюме
Изучив имеющиеся данные, включая результаты анализа GRADE, в октябре 2016 года ACIP проголосовала за рекомендацию двухдозового графика вакцинации против ВПЧ для девочек и мальчиков, которые начинают серию вакцинаций в возрасте от 9 до 14 лет (рекомендация категории А). См. Использование двухдозовой схемы вакцинации против вируса папилломы человека - обновленные рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации. [14]
Верх страницы
Ссылки
- Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Предписывающая информация [пакет вставки]. Gardasil Cdc-pdf [вакцина четырехвалентной (типы 6, 11, 16, 18) вируса папилломы человека, рекомбинантная] [28 страниц] Внешний. Silver Spring, MD: Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по контролю за продуктами и лекарствами; 2015.
- Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Предписывающая информация [пакет вставки]. Gardasil 9 Cdc-pdf [9-валентная вакцина против вируса папилломы человека, рекомбинантная] [23 стр.] Внешний. Silver Spring, MD: Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по контролю за продуктами и лекарствами; 2016.
- Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Предписывающая информация [пакет вставки]. Cervarix Cdc-pdf [вакцина двухвалентная (тип 16, 18) вируса папилломы человека, рекомбинантная] [28 страниц] Внешний. Silver Spring, MD: Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по контролю за продуктами и лекарствами; 2016.
- Ахмед Ф., Темте Дж. Л., Кампос-Ауткальт Д., Шунеманн Х. Дж., Рабочая группа ACIP, основанная на фактических данных. Методы разработки научно обоснованных рекомендаций Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP) Центров США по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Вакцина. 2011; 29 (49): 9171-6.
- Иверсен О. Е., Миранда М. Дж., Улиед А., Соердал Т., Лазарь Е., Чокефаибулкит К. и др. Иммуногенность 9-валентной вакцины против ВПЧ с использованием схем с 2 дозами для девочек и мальчиков по сравнению с схемой с 3 дозами у женщин. Джама. 2016; 316 (22): 2411-2421.
- Добсон С. Р., Макнил С., Дионн М., Давар М., Огилви Г., Крайден М. и др. Иммуногенность 2 доз вакцины против ВПЧ у молодых подростков против 3 доз у молодых женщин: рандомизированное клиническое исследование. Джама. 2013; 309 (17): 1793-802.
- Эрнандес-Авила М, Торрес-Ибарра Л, Стэнли М, Салмерон Дж, Круз-Валдез А, Муньос Н. и др. Оценка иммуногенности четырехвалентной вакцины против ВПЧ с использованием 2 против 3 доз на 21 месяце: механизм эпидемиологического надзора за альтернативными схемами вакцинации. Hum Vaccin Immunother. 2016; 12 (1): 30-8.
- Романовский Б., Шварц Т. Ф., Фергюсон Л., Питерс К., Дионн М., Бехре У. и др. Устойчивая иммуногенность вакцины против HPV-16/18 AS04-адъюванта, вводимой в виде двухдозовой схемы для девочек-подростков: пятилетние клинические данные и прогнозы моделирования из рандомизированного исследования. Hum Vaccin Immunother. 2016; 12 (1): 20-9.
- Puthanakit T, Huang LM, Chiu CH, Tang RB, Schwarz TF, Esposito S, et al. Рандомизированное открытое исследование, в котором сравнивались схемы с 2 дозами вакцины против вируса папилломы человека 16/18 AS04 у девочек в возрасте 9-14 лет и схемы с 3 дозами у женщин в возрасте 15-25 лет. J Infect Dis. 2016; 214 (4): 525-36.
- Ласкано-Понсе E, Стэнли М., Муньос Н., Торрес Л., Круз-Валдез А., Салмерон Дж. И др. Преодоление барьеров на пути вакцинации против ВПЧ: не уступающая реакция антител на вакцину против вируса папилломы человека 16/18 у подростков, вакцинированных с использованием двух доз по сравнению с трехдневной схемой в 21 месяц. Вакцина. 2014; 32 (6): 725-32.
- Боксус М, Локман Л, Фочесато М, Лорин С, Томас Ф, Джаннини СЛ. Измерения авидности антител у реципиентов вакцины Церварикс по схеме с двумя дозами или схемой из трех доз. Вакцина. 2014; 32 (26): 3232-6.
- Джи Дж, Вайнбаум С, Сукумаран Л, Марковиц ЛЕ. Планы проверки четырехвалентной вакцины против ВПЧ и планы мониторинга безопасности девятивалентной вакцины против ВПЧ в США. Hum Vaccin Immunother. 2016; 12 (6): 1406-17.
- Морейра Е. Д., младший, Блок С. Л., Феррис Д., Джулиано А. Р., Иверсен О. Е., Джура Е. А. и др. Профиль безопасности вакцины против 9-валентной ВПЧ: комбинированный анализ 7 клинических испытаний фазы III. Педиатрия. 2016 авг; 138 (2).
- Мейтес Е, Кемпе А, Марковиц Л. Е. Использование двухдозовой схемы вакцинации против папилломавируса человека (ВПЧ): обновленные рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). MMWR. 2016 дек 16; 65: 1405-1408.